Wer ist Alfred L. Goldberg?

Alfred „Fred“ Goldberg, Ph.D., (* 1942) ist ein US-amerikanischer Zellbiologe, Biochemiker und Professor an der Harvard University. Seine wichtigsten Entdeckungen betrafen die Mechanismen und die physiologische Bedeutung des Proteinabbaus in Zellen. Von großer Bedeutung waren die Beweise seines Labors, dass alle Zellen einen Weg zur selektiven Eliminierung falsch gefalteter Proteine ​​enthalten, seine Entdeckungen über die Rolle von Proteasomen in diesem Prozess und über die Enzymsysteme, die den Proteinabbau in Bakterien katalysieren, seine Aufklärung der Mechanismen der Muskelatrophie und der Rolle der Proteasomen bei der Antigen-Präsentation gegenüber dem Immunsystem, und seine Einführung von Proteasom-Inhibitoren werden heute weithin als Forschungsinstrumente und bei der Behandlung von Blutkrebs verwendet.

Forschungskarriere von Dr. Alfred Goldberg

In den 1960er Jahren, als Goldberg seine Forschungskarriere begann, gab es äußerst wenig Interesse am Proteinabbau. Als Doktorand zeigte Goldberg jedoch, dass der Verlust von Muskelmasse beim Denervieren oder Fasten hauptsächlich durch die Beschleunigung des Proteinabbaus erfolgte. Als Assistenzprofessor beschloss er, sich auf dieses vernachlässigte Gebiet zu konzentrieren, und seine frühen Studien an E. coli und Retikulozyten zeigten erstmals, dass Zellen fehlgefaltete Proteine, wie sie durch Mutationen und Fehler in der Proteinsynthese entstehen, schnell abbauen. Diese Studien definierten zum ersten Mal viele der Schlüsselmerkmale des intrazellulären Proteinabbaus, insbesondere seine Rolle bei der Proteinqualitätskontrolle bei der Eliminierung von aggregationsanfälligen Proteinen und seinen Bedarf an metabolischer Energie (ATP).

Damals wurde angenommen, dass das Lysosom die einzige Stelle für den Proteinabbau in Zellen ist. 1977 zeigte sein Labor jedoch, dass der schnelle Abbau von fehlgefalteten Proteinen in Retikulozyten durch ein nicht-lysosomales, ATP-abhängiges System katalysiert wird, das heute als Ubiquitin-Proteasom-System bezeichnet wird. Die bahnbrechenden Studien von Hershko, Ciechanover und Irwin Rose zu diesen Präparaten haben die Rolle der Ubiquitinierung bei der Markierung solcher Proteine ​​für den Abbau aufgedeckt. Gleichzeitig entdeckten Goldberg und Mitarbeiter, dass der Proteinabbau in Bakterien, denen Ubiquitin fehlt, und in Mitochondrien eine neue Art von Enzym beinhaltet, ATP hydrolysierende Proteasekomplexe (Protease Lon/La, ClpAP, HslUV). Sie fuhren fort, ihre neuartigen Mechanismen und Induktion in Stresszuständen zu beschreiben describe
1987 beschrieben sein Labor und das von Rechsteiner den viel größeren ATP-abhängigen proteolytischen Komplex, der ubiquitinierte Proteine ​​in Retikulozyten abbaut. Er nannte es 26S-Proteasom, um es von dem kleineren Partikel zu unterscheiden, das er 20S-Proteasom nannte und von dem sie später zeigten, dass es die proteolytische Aktivität des 26S-Komplexes umfasst. Ihre nachfolgenden Studien definierten viele der neuartigen biochemischen Eigenschaften des Proteasoms, insbesondere seinen ATP-abhängigen Mechanismus, Peptidprodukte und Zellfunktionen. Ihre jüngsten Forschungen haben gezeigt, dass die zellulären Abbaugeschwindigkeiten teilweise durch die Regulierung der 26S-Proteasom-Aktivität, einschließlich durch Proteinkinasen, kontrolliert werden.

Von großer wissenschaftlicher und medizinischer Bedeutung war die Entwicklung von Proteasom-Inhibitoren in seinem Labor, die den Abbau in Zellen blockieren. In Zusammenarbeit mit einer kleinen von ihm gegründeten Biotech-Firma (Myogenics/Proscript) wurde 1994 der Inhibitor MG132 eingeführt, der in vielen tausend Veröffentlichungen verwendet wurde und große Fortschritte im Wissen um die Bedeutung des Proteinabbaus ermöglicht hat. Bei der Einführung dieser Inhibitoren zeigten sie, dass das Proteasom die Hauptstelle für den Proteinabbau in normalen Zellen ist, entscheidend für die Aktivierung von Entzündungsreaktionen ist und die Quelle der meisten Antigenpeptide ist, die auf Oberflächenmolekülen der MHC-Klasse 1 präsentiert werden, was für das Immunsystem entscheidend ist Abwehr von Viren und Krebs. Seine langjährige Zusammenarbeit mit Ken Rock hat diesen Prozess weiter aufgeklärt, die einzigartigen Eigenschaften der Proteasomen in Immungeweben identifiziert und die Rolle zellulärer Peptidasen (insbesondere ERAP1) bei der Weiterverarbeitung von Proteasomprodukten definiert, damit sie in MHC-Klasse-1-Moleküle passen. Am wichtigsten ist, dass die Bemühungen von Goldberg die Entwicklung des Proteasom-Inhibitors Bortezomib/Velcade durch das Unternehmen initiiert haben, der weltweit zur Behandlung des häufigen hämatologischen Krebses, des multiplen Myeloms, eingesetzt wird. Über 600.000 Patienten wurden inzwischen mit Proteasom-Hemmern behandelt, die ihre Lebensdauer verlängert und ihre Lebensqualität verbessert haben.

Ein weiterer Bereich, zu dem das Goldberg-Labor wichtige Beiträge geleistet hat, betrifft die zellulären Mechanismen der Muskelatrophie. Sein Labor identifizierte zunächst Faktoren, die den Abbau von Muskelproteinen unterdrücken (z. B. Insulin) oder verstärken (z. B. Nichtgebrauch, Krebskachexie) und zeigten anschließend, dass verschiedene Arten von Muskelschwund durch die Transkription eines gemeinsamen Satzes von atrophiebezogenen Genen (Atrogene) auftreten ) . Sie identifizierten auch den kritischen Transkriptionsfaktor, der dieses Atrophieprogramm auslöst (FoxO3) und klärten die Mechanismen auf, die den kontraktilen Apparat der Muskeln während der Atrophie zerlegen.

Ausbildung & Karriere von Dr. Alfred Goldberg

Goldberg wurde 1942 in Providence, RI, geboren und graduierte 1963 am Harvard College mit Magna Cum Laude in Biochemischen Wissenschaften (wo er seine ehrenvollen Forschungen im Labor von James Watson durchführte). Anschließend verbrachte er ein Jahr als Churchill Scholar an der Cambridge University, wo er Physiologie studierte, bevor er Medizinstudent in Harvard wurde. Nach zwei Jahren wechselte er an die Harvard Graduate School und promovierte 1968 in Physiologie für Studien im Labor von HM Goodman. Anschließend wechselte er an die Fakultät der Harvard Medical School und wurde 1977 zum ordentlichen Professor für Physiologie und seit 1993 zum Professor für Zellbiologie ernannt. Außerdem hatte er Gastprofessuren an der University of California (Berkeley) (1976), dem Institut Pasteur (Paris) (1995) und der Cambridge University (St. Johns College) (2012) inne.

Berufliche Ehrungen von Dr. Alfred Goldberg

• Mitglied der American Academy of Arts & Sciences (2005)
• Mitglied der National Academy of Medicine (2009)
• Mitglied der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2015)
• Fellow der American Physiological Society (2015)
• Ehren-DSc. Abschluss Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• Ehren-DSc. Abschluss Universität Maastricht (Niederlande) (2011)
• Ehren-DSc. Abschluss Universität Barcelona (Spanien) (2014)
• Novartis-Drew University Award in Biochemical Science (mit T. Maniatis & A. Varshavsky) (1998)
• Knobil-Preis für medizinische Forschung (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Gabbay-Preis für Biotechnologie und Medizin (Brandeis University, 2008)
• Warren-Alpert-Preis, Harvard Medical School (mit J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Ernest-Beutler-Preis für Grundlagenforschung, American Society of Hematology (2015)
• Passano-Preis für medizinische Forschung (Johns Hopkins University, 2021)
• Symposium zu Ehren von Dr. Goldbergs „Pioneering Beiträge zum Muskelstoffwechsel“, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Symposium „Protein Modification and Degradation“ zum 65. Geburtstag von Dr. Goldberg, Chinesische Akademie der Medizinischen Wissenschaften (Beijing, 2007)

Familie

Seit 1970 ist Prof. Goldberg mit der Ärztin (Hämatologin) Dr. Joan Helpern Goldberg verheiratet. Sie haben zwei Kinder, Aaron Goldberg, einen bekannten Jazzpianisten, und Julie B. Goldberg, eine Software-Ingenieurin.

Einflussreiche Veröffentlichungen von Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Ein lösliches ATP-abhängiges proteolytisches System, das für den Abbau abnormaler Proteine ​​in Retikulozyten verantwortlich ist. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Jan; 74(1): 54-8. PubMed-PMID: 264694; PubMed Central-PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Das Produkt des lon (capR)-Gens in Escherichia coli ist die ATP-abhängige Protease, Protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug; 78(8): 4931-5. PubMed-PMID: 6458037; PubMed Central-PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L und Goldberg AL. ATP erfüllt zwei verschiedene Rollen beim Proteinabbau in Retikulozyten, eine erfordert und eine unabhängig von Ubiquitin. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA und Goldberg AL. Die Produktion abnormaler Proteine ​​in E. coli stimuliert die Transkription von lon und anderen Hitzeschock-Genen. Zelle 1985; 41: 587-595. PubMed-PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstration von zwei unterschiedlichen Proteasen mit hohem Molekulargewicht in Kaninchen-Retikulozyten, von denen eine Ubiquitin-Konjugate abbaut. J. Biol. Chem. Dr. 25. Februar 1987; 262 (6): 2451-7. PubMed-PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli enthält eine lösliche ATP-abhängige Protease (Ti), die sich von der Protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug; 84(16): 5550-4 unterscheidet. PubMed-PMID: 3303028; PubMed Central-PMCID: PMC298900.
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8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al…Goldberg AL. Inhibitoren des Proteasoms blockieren den Abbau der meisten Zellproteine ​​und die Bildung von Peptiden, die auf MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden. Zelle. 9. September 1994; 78(5): 761-71. PubMed-PMID: 8087844.
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