Macitentan ist ein orales Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt wird. Pulmonale arterielle Hypertonie ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch hohen Blutdruck in den Arterien, die die Lunge versorgen, gekennzeichnet ist. Macitentan wurde 2013 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bekannt sind.
Macitentan wird sowohl in Europa als auch in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen Opsumit vermarktet.
Was ist Endothelin und wie wirkt es sich auf die Lungenarterien aus?
Endothelin-1 (ET-1) ist ein starker Vasokonstriktor – eine Substanz, die eine Verengung der Blutgefäße bewirkt. Endothelin-1 spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der pulmonalen arteriellen Hypertonie, indem es diese fördert:
- Anhaltende Gefäßverengung
- Proliferation glatter Muskelzellen
- Fibrose (Vernarbung von Blutgefäßen)
- Entzündungen
ET-1 entfaltet seine Wirkung durch Bindung an zwei Hauptrezeptor-Subtypen auf Gefäßzellen:
- Endothelin-Rezeptor Typ A (ETA): Dieser Rezeptortyp ist hauptsächlich auf glatten Gefäßmuskelzellen zu finden und vermittelt die Vasokonstriktion und Proliferation.
- Endothelin-Rezeptor Typ B (ETB): Dieser Rezeptortyp befindet sich sowohl auf Endothelzellen als auch auf glatten Muskelzellen. ETB hat zwei Funktionen: Auf Endothelzellen fördert er die Vasodilatation und die ET-1-Clearance; auf glatten Muskelzellen trägt er zur Vasokonstriktion bei.
Bei Menschen mit pulmonaler arterieller Hypertonie sind die ET-1-Spiegel sowohl im Plasma als auch im Lungengewebe deutlich erhöht, was zu einer übermäßigen Gefäßverengung und einem Gefäßumbau führt.
Wie Macitentan mit Endothelin-Rezeptoren interagiert
Macitentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität sowohl für ETA- als auch für ETB-Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung dieses Medikaments ist jedoch eher auf die Blockierung der pathogenen Wirkungen von Endothelin-1 ausgerichtet, während die Beeinträchtigung der ETB-vermittelten Vasodilatation und ET-1-Clearance minimiert wird.
1. Kompetitiver Antagonismus an ETA- und ETB-Rezeptoren
Macitentan bindet an ETA- und ETB-Rezeptoren und verhindert, dass ET-1 diese Rezeptoren aktiviert. Diese Wirkung führt zu:
- Hemmung der Gefäßverengung
- Unterdrückung der Proliferation der glatten Muskulatur
- Verringerung von Gefäßfibrose und Entzündungen
Das Medikament Macitentan hat eine höhere Selektivität für ETA-Rezeptoren als für ETB-Rezeptoren. Daher kann dieses Medikament die schädlichen Wirkungen von ET-1 (vermittelt durch ETA) stärker blockieren als die positiven Wirkungen (vermittelt durch endotheliale ETB-Rezeptoren).
2. Langsame Dissoziationskinetik der Rezeptoren
Im Vergleich zu älteren Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wie Bosentan zeigt Macitentan eine langsame Rezeptor-Dissoziationskinetik, was bedeutet, dass es länger an den Rezeptor gebunden bleibt. Dieser Effekt sorgt für eine nachhaltigere Rezeptorblockade, führt zu einer beständigeren Kontrolle der Endothelin-Signalübertragung und kann zu einer besseren Prävention von Gefäßumbauten führen.
3. Metaboliten und erweiterte Aktivität von Macitentan
Nach der Resorption wird Macitentan in der Leber über das Enzymsystem Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) zu einem aktiven Metaboliten namens ACT-132577 umgewandelt. Dieser Metabolit hat eine ähnliche endothelinrezeptorblockierende Wirkung, hat eine längere Halbwertszeit (etwa 48 Stunden) und trägt wesentlich zur pharmakologischen Gesamtwirkung bei.
Zusammen sorgen dieses Medikament und sein aktiver Metabolit für einen verlängerten Endothelin-Rezeptor-Antagonismus, was eine einmal tägliche Verabreichung ermöglicht.
Folgen des Wirkmechanismus von Macitentan
Die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wirkungen von Macitentan führen zu mehreren Vorteilen bei der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie:
1. Verbesserte Hämodynamik
Durch die Blockierung vasokonstriktiver und proliferativer Signale senkt Macitentan den pulmonalen Gefäßwiderstand und verbessert die rechtsventrikuläre Funktion, wodurch die Symptome gelindert und das Fortschreiten der Krankheit verzögert werden.
2. Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit
Klinische Studien wie die SERAPHIN-Studie haben gezeigt, dass Macitentan die Morbidität und Mortalität von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie durch Verlangsamung der strukturellen Veränderungen des pulmonalen Gefäßsystems deutlich verringert.
3. Bessere Verträglichkeit
Dieses Medikament ist so konzipiert, dass es nur einmal am Tag eingenommen werden muss, was es den Patienten erleichtert, sich an ihren Behandlungsplan zu erinnern und diesen einzuhalten. Außerdem ist Macitentan sicherer, was bedeutet, dass dieses Medikament im Vergleich zu anderen Optionen weniger Risiken oder Nebenwirkungen hat. Diese Faktoren tragen dazu bei, dass die Patienten ihr Behandlungsschema konsequenter einhalten, was zu besseren Behandlungsergebnissen führt.
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