Erläuterung des Wirkmechanismus von Aprocitentan

Aprocitentan ist ein Medikament, das zur Behandlung der resistenten Hypertonie entwickelt wurde – ein Zustand, bei dem der Blutdruck trotz der Einnahme mehrerer blutdrucksenkender Medikamente hoch bleibt. Aprocitentan gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bekannt sind. Um zu verstehen, wie Aprocitentan wirkt, müssen wir uns die Rolle von Endothelin bei der Blutdruckregulierung ansehen und wie dieses Medikament die Wirkung von Endothelin beeinträchtigt.

Aprocitentan wird in Europa unter dem Markennamen Jeraygo und in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen Tryvio verkauft.

Was ist Endothelin?

Endothelin ist ein Peptid (ein kleines proteinähnliches Molekül), das hauptsächlich von den Endothelzellen produziert wird. Diese Zellen kleiden das Innere der Blutgefäße aus. Endothelin ist einer der stärksten Vasokonstriktoren im menschlichen Körper, d. h. es bewirkt eine Verengung der Blutgefäße und erhöht dadurch den Blutdruck.

Es gibt drei bekannte Isoformen von Endothelin:

• ET-1 (Endothelin-1)
• ET-2
• ET-3

Von diesen Isoformen ist ET-1 die wichtigste Isoform bei der Regulierung des Gefäßtonus und des Blutdrucks im Menschen.

ET-1 entfaltet seine Wirkung durch Bindung an zwei Rezeptortypen auf verschiedenen Zellen:

• Endothelin-Typ-A-Rezeptoren (ETA)
• Endothelin-Typ-B-Rezeptoren (ETB)

Die Rolle der ETA- und ETB-Rezeptoren

Diese Rezeptoren befinden sich auf verschiedenen Zellen und haben entgegengesetzte Funktionen:

ETA-Rezeptoren

• ETA-Rezeptoren finden sich vor allem auf glatten Gefäßmuskelzellen.
• Wenn ETA-Rezeptoren durch ET-1 aktiviert werden, verursachen sie eine Gefäßverengung, die den Blutdruck erhöht.
• ETA-Rezeptoren fördern auch die Zellproliferation und Entzündungen.

ETB-Rezeptoren

• ETB-Rezeptoren befinden sich sowohl auf Endothelzellen als auch auf glatten Muskelzellen.
• Auf Endothelzellen führt die ETB-Aktivierung zu einer Vasodilatation (durch Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Prostazyklin) und zur Ausscheidung von ET-1 aus dem Blutkreislauf.
• Auf glatten Muskelzellen kann die ETB-Aktivierung zur Vasokonstriktion beitragen, wenn auch in geringerem Maße als ETA.

Somit ist die ETA-Aktivierung bei Bluthochdruck hauptsächlich schädlich, während die ETB-Rezeptoren sowohl eine nützliche als auch eine schädliche Rolle spielen. ETB-Rezeptoren spielen aufgrund ihrer gefäßerweiternden und ET-1-abbauenden Funktionen häufig eine schützende Rolle.

Wie Aprocitentan wirkt

Aprocitentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, das heißt, es blockiert sowohl ETA- als auch ETB-Rezeptoren. Allerdings hat dieses Medikament eine höhere Affinität für ETA-Rezeptoren als für ETB-Rezeptoren. Diese selektive Wirkung hilft, den Blutdruck durch die folgenden Mechanismen zu senken:

1. Hemmung der Vasokonstriktion

Durch die Blockierung von ETA-Rezeptoren auf glatten Muskelzellen verhindert Aprocitentan, dass ET-1 eine Gefäßverengung verursacht. Diese Wirkung führt zu einer Entspannung der Blutgefäße, verringert den Gefäßwiderstand und senkt den Blutdruck.

2. Modulation der ETB-Rezeptor-Aktivität

Aprocitentan hemmt auch die ETB-Rezeptoren, allerdings in geringerem Maße. Dieser Effekt verhindert, dass das verbleibende ET-1 an ETB-Rezeptoren auf glatten Muskelzellen bindet, wodurch die Vasokonstriktion weiter verringert wird.

Eine partielle ETB-Blockade kann jedoch positive Effekte wie die Stickoxid-vermittelte Vasodilatation und die ET-1-Clearance verringern. Der allgemeine klinische Nutzen von Aprocitentan deutet darauf hin, dass der Nettoeffekt immer noch eine Blutdrucksenkung begünstigt, insbesondere bei Patienten mit übermäßiger Endothelin-Aktivität.

3. Proliferationshemmende und entzündungshemmende Wirkungen

Durch die Blockierung der beiden Rezeptortypen kann Aprocitentan die Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und die Gefäßentzündung verringern. Diese beiden Prozesse sind an der langfristigen Entwicklung von Bluthochdruck und Gefäßerkrankungen beteiligt.

Pharmakokinetik und Dauer der Wirkung

Aprocitentan hat eine lange Halbwertszeit (~44 Stunden), so dass es einmal täglich verabreicht werden kann. Dies ist vorteilhaft für die Aufrechterhaltung stabiler Plasmaspiegel und einer konstanten Blutdruckkontrolle während des Tages und der Nacht.

Dieses Medikament wird in erster Linie durch Glucuronidierung verstoffwechselt (keine starke Abhängigkeit von CYP-Enzymen), was das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen verringert. Arzneimittelinteraktionen sind bei Patienten mit resistenter Hypertonie, die bereits mehrere Medikamente einnehmen, ein großes Problem.

Wirksamkeit bei der Behandlung resistenter Hypertonie

In den Studien senkte Aprocitentan den Blutdruck bei Patienten mit resistenter Hypertonie deutlich, wenn es zur Standardtherapie hinzugefügt wurde. Dies deutet darauf hin, dass der Wirkmechanismus dieses Medikaments andere Antihypertensiva wie Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren, Kalziumkanalblocker und Diuretika ergänzt.

Sicherheit und Verträglichkeit des Medikaments Aprocitentan

Die wichtigste beobachtete Nebenwirkung war die Flüssigkeitsretention, eine bekannte Wirkung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. Diese Nebenwirkung ist wahrscheinlich auf die Blockade des ETB-Rezeptors in der Niere zurückzuführen, die die Natriurese (Natriumausscheidung) verringert. In der klinischen Praxis kann diese Nebenwirkung häufig durch eine Anpassung der Diuretika behandelt werden.

Zusammenfassung

Aprocitentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der durch Blockierung der ETA- und ETB-Rezeptoren wirkt und damit den Wirkungen von Endothelin-1 entgegenwirkt. Endothelin-1 ist ein starker Vasokonstriktor. Der Wirkmechanismus von Aprocitentan umfasst:

• Verringerung der Gefäßverengung durch Blockierung der ETA-Rezeptoren
• Weitere Senkung des Blutdrucks durch teilweise Blockierung der ETB-Rezeptoren
• Verringerung von Gefäßumbau und Entzündungen
• Bietet eine nachhaltige Wirkung bei einmal täglicher Einnahme

Dieser Mechanismus macht Aprocitentan zu einem vielversprechenden Zusatzmedikament für die Behandlung resistenter Hypertonie, insbesondere bei Patienten mit erhöhter Endothelin-Aktivität. Allerdings ist die Flüssigkeitsretention eine der Hauptnebenwirkungen, die mit Vorsicht zu genießen ist.