BRCA2-Genmutationen und Krebsrisiko bei Männern und Frauen

Viele Menschen wissen, dass Mutationen im BRCA2-Gen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sind, aber diese Mutationen wurden auch mit Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs und Leukämie in Verbindung gebracht.

Obwohl BRCA2-Mutationen oft mit BRCA1-Mutationen verbunden sind, gibt es viele wichtige Unterschiede. Die beiden Mutationen bringen unterschiedliche Risiken für Brust- und Eierstockkrebs mit sich und werden auch mit verschiedenen Krebsarten in anderen Körperregionen, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, in Verbindung gebracht.

Es ist wichtig, die Unterschiede dieser Mutationen zu verstehen, um auch Ihre Familiengeschichte zu verstehen. Ihr Arzt ist möglicherweise besorgter, wenn Sie einen nahen Verwandten mit Brustkrebs und einen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, als wenn Sie zwei mit Brustkrebs hatten. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist seltener als Brustkrebs, und wenn er in Verbindung mit Brustkrebs auftritt, wird ein Hinweis angezeigt, der darauf hindeutet, dass entweder eine BRCA1- oder eine BRCA2-Mutation vorliegen könnte.

Schauen wir uns an, wie genau eine BRCA2-Mutation das Krebsrisiko erhöhen kann, welche Krebsarten mit dieser Mutation verbunden sind, wer getestet werden sollte und welche Möglichkeiten es gibt, das Krebsrisiko zu senken oder zumindest diese Krebsarten so früh wie möglich zu erkennen.

Definition

Eine schnelle Überprüfung der Genetik kann BRCA-Mutationen leichter verständlich machen. Unsere DNA besteht aus 46 Chromosomen, 23 von unseren Vätern und 23 von unseren Müttern. Gene sind Abschnitte der DNA in Chromosomen, die für bestimmte Funktionen kodieren. Sie sind wie ein Bauplan, aus dem der Körper Proteine ​​herstellt. Diese Proteine ​​haben dann eine breite Palette von Funktionen, die vom Hämoglobin in Ihrem Blut reichen, das Sauerstoff bindet, um Sie vor Krebs zu schützen.

Mutationen sind Bereiche mit beschädigten Genen. Wenn das Gen oder der Bauplan beschädigt ist, kann ein abnormales Protein gebildet werden, das nicht wie das normale Protein funktioniert. Es gibt viele verschiedene Arten von BRCA-Mutationen. Der „Code“ in den Genen besteht aus einer Reihe von Buchstaben (sogenannten Basen). Eine Reihe dieser Buchstaben weist Ihren Körper an, verschiedene Aminosäuren zuzuführen, um ein Protein herzustellen. Nicht selten wird eine Base deletiert (Deletionsmutationen), manchmal kommt eine hinzu und manchmal werden mehrere Basen neu angeordnet.

Wie Krebs entsteht

Das BRCA-Gen ist ein spezifisches Gen, das als Tumorsuppressorgen bezeichnet wird und den Bauplan für Proteine ​​enthält, die uns vor der Entwicklung von Krebs schützen.

In der DNA unserer Zellen treten täglich Schäden (Mutationen und andere genetische Veränderungen) auf. In den meisten Fällen reparieren Proteine ​​(wie die in den BRCA-Tumorsuppressorgenen kodierten) den Schaden oder eliminieren die abnormale Zelle, bevor sie zu Krebs werden kann. Bei BRCA2-Mutationen ist dieses Protein jedoch abnormal, sodass diese spezielle Art der Reparatur nicht auftritt (BRCA-Proteine ​​reparieren Brüche in doppelsträngiger DNA).

Häufigkeit

Eine BRCA-Mutation ist relativ selten. BRCA1-Mutationen werden bei etwa 0,2% der Bevölkerung oder bei 1 von 500 Personen gefunden.

BRCA1-Mutationen sind bei denen mit aschkenasischem jüdischen Erbe häufiger, während BRCA2-Mutationen variabler sind.

Wer sollte getestet werden?

Derzeit wird die Durchführung von BRCA2-Tests für die allgemeine Bevölkerung nicht empfohlen. Stattdessen sollten diejenigen, die eine persönliche oder familiäre Krebsvorgeschichte haben, einen Test in Erwägung ziehen, wenn das gefundene Muster und die gefundenen Krebsarten darauf hindeuten, dass die Mutation vorhanden sein könnte. Zu den Personen, die möglicherweise einen BRCA-Test in Betracht ziehen möchten, gehören:

• Menschen, bei denen in jungen Jahren Brustkrebs diagnostiziert wurde (z. B. jünger als 50 Jahre) oder bei denen vor dem 60. Lebensjahr dreifach negativer Brustkrebs diagnostiziert wurde
• Menschen, bei denen Eierstockkrebs diagnostiziert wurde
• Menschen, bei denen Brustkrebs in jedem Alter diagnostiziert wurde, aber Verwandte haben, die in jungen Jahren Brustkrebs, Eierstockkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs hatten
• Menschen, die einen Verwandten haben, der an Brustkrebs bei Männern erkrankt ist
• Menschen, die einen Verwandten haben, der an Eierstockkrebs erkrankt ist
• Menschen mit zwei oder mehr Verwandten, die in jungen Jahren an Brustkrebs erkrankt sind
• Menschen mit aschkenasischer jüdischer Abstammung, die in jedem Alter Brust-, Eierstock- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs hatten
• Menschen, bei denen bei einem Verwandten eine BRCA-Mutation diagnostiziert wurde

Es ist wichtig zu beachten, dass es eine Reihe von Nicht-BRCA-Genmutationen gibt, die das Brustkrebsrisiko erhöhen (BRCA-Mutationen sind nur für 9 % bis 29 % der erblichen Brustkrebserkrankungen verantwortlich) und Tests auf viele dieser Mutationen sollten in Betracht gezogen werden sowie.

Krebs durch Mutation

Eine BRCA2-Mutation zu haben unterscheidet sich von BRCA1-Mutationen (was Angelina Jolie hatte und von der oft gesprochen wird) und erhöht das Risiko für verschiedene Krebsarten. Derzeit wächst unser Wissen jedoch noch und dies kann sich mit der Zeit ändern. Zu den Krebsarten, die bei Menschen mit BRCA2-Mutationen häufiger auftreten, gehören:

• Brustkrebs: Brustkrebs aufgrund einer BRCA-Mutation macht 20 bis 25 % der erblichen Brustkrebserkrankungen aus. Frauen mit einer BRCA2-Mutation haben eine 45-prozentige Wahrscheinlichkeit, im Alter von 70 Jahren an Brustkrebs zu erkranken (etwas niedriger als mit einer BRCA1-Mutation). Männer mit einer BRCA1-Mutation haben auch ein 1%iges Brustkrebsrisiko und ein 6%iges Risiko mit einer BRCA2-Mutation. Frauen und Männer mit einer BRCA-Mutation neigen auch dazu, in jüngerem Alter an Brustkrebs zu erkranken.

• Eierstockkrebs: Bei Frauen mit einer BRCA2-Mutation besteht eine Wahrscheinlichkeit von 11% bis 17%, im Alter von 70 Jahren an Eierstockkrebs zu erkranken (ebenfalls etwas niedriger als bei einer BRCA1-Mutation). Frauen mit einer BRCA2-Mutation neigen dazu, Eierstockkrebs in einem jüngeren Alter zu entwickeln als Frauen ohne die Mutation.

• Prostatakrebs: Männer mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen haben ein 4,5- bis 8,3-mal höheres Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken. Diejenigen mit BRCA2-Mutationen (im Gegensatz zu BRCA1) entwickeln oft aggressiven Prostatakrebs und die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt etwa 50% (verglichen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 99% in der Allgemeinbevölkerung).

• Bauchspeicheldrüsenkrebs: Auch das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs ist erhöht. Für diejenigen, die an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten, stellte eine Übersichtsarbeit fest, dass die Überlebensrate derjenigen mit BRCA2-Mutationen niedriger war als die derjenigen, die sporadischen Bauchspeicheldrüsenkrebs entwickelten, die mit den Mutationen jedoch mit einer Chemotherapie viel besser abgeschnitten haben als die Träger ohne Mutation.

• Leukämie: Menschen mit BRCA1-Mutationen scheinen kein erhöhtes Leukämierisiko zu haben. Das Risiko scheint bei Frauen mit BRCA2-Mutationen, die eine Chemotherapie gegen Brustkrebs erhalten haben, erhöht zu sein.

Menschen, die zusätzlich zu den oben genannten Krebsarten zwei Kopien eines mutierten BRCA2-Gens erben, entwickeln im Kindesalter eher solide Tumoren und akute myeloische Leukämie.

Screening-Richtlinien empfehlen, dass alle Menschen im Alter von 50 Jahren eine Vorsorgekoloskopie (oder vergleichbare Tests) durchführen lassen.

Senkung des Todesrisikos

Es gibt zwei verschiedene Behandlungsansätze für Menschen mit BRCA2-Mutationen, die beide darauf abzielen, die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass eine Person an einer der Risikokrebsarten stirbt:

• Früherkennung: Früherkennung ist der Versuch, einen Krebs, der sich gebildet hat, so früh wie möglich zu finden. Bei vielen Krebsarten wissen wir, dass die Überlebensrate höher ist, wenn sie in einem frühen Stadium (zB Stadium 1 oder 2) entdeckt wird, als wenn sie in einem späteren Stadium (zB Stadium 4) entdeckt wird. Bei der Früherkennung besteht das Ziel darin, Krebs zu finden, bevor er sonst die Symptome verursachen würde, die zu seiner Entdeckung führen würden. Wir haben keine Methoden, um alle Krebsarten in diesen frühen Stadien zu erkennen, und die Tests, die wir haben, sind nicht perfekt. Beispielsweise wird bei manchen Frauen trotz einer normalen Mammographie kurz darauf Brustkrebs diagnostiziert.

• Risikominderung: Strategien zur Risikominderung dienen dazu, das Risiko zu verringern, dass sich überhaupt eine Krebserkrankung entwickelt. Sie sollen das Auftreten von Krebs verhindern. Methoden der Reduktion können Operationen oder Medikamente (Chemoprävention) sein.

Die meisten Ansätze zur Erforschung einer genetischen Prädisposition für Krebs umfassen entweder Screening oder Risikominderung, aber es gibt einen Test, der beides kann. Die Koloskopie kann verwendet werden, um Dickdarmkrebs im Frühstadium zu erkennen. Es kann auch verwendet werden, um das Krebsrisiko einer Person zu verringern, wenn ein präkanzeröser Polyp gefunden und entfernt wird, bevor er bösartig wird.

Screening und Behandlung

Wir haben keine Screening- oder Behandlungsoptionen für alle Krebsarten, die mit BRCA2-Mutationen in Verbindung stehen. Es ist auch früh im Prozess der Bestimmung der besten Screening-Methoden und -Behandlungen, daher ist es wichtig, einen Gesundheitsdienstleister zu haben, der Erfahrung in der Betreuung von BRCA-Mutationsträgern hat. Schauen wir uns die Optionen nach Krebsart an.

Brustkrebs

• Screening für Frauen: Abhängig von Ihrer Mutation und Familienanamnese wird das Screening normalerweise in einem viel jüngeren Alter begonnen als bei Personen ohne Mutation. Screening-Tests können Mammographie, Brust-MRT und Ultraschall umfassen. Mammographien sind bei jüngeren Frauen aufgrund der Dichte ihrer Brüste weniger genau und MRTs werden normalerweise zusätzlich zu einer Mammographie durchgeführt.

• Screening für Männer: Da Brustkrebs bei Männern selten ist und BRCA-Mutationen mit weniger Fällen von Brustkrebs einhergehen, wird ein routinemäßiges Screening nicht empfohlen. Für Männer, die an Brustkrebs erkrankt waren, sehen die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology 2020 vor, dass ihnen eine jährliche Mammographie der nicht betroffenen Brust als Screening-Instrument angeboten werden sollte (keine Brust-MRT wie bei Frauen).

• Chemoprävention: Die Medikamente, die als selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMS) bekannt sind, können das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um bis zu 50 % senken. Zu den verfügbaren Medikamenten gehören Tamoxifen und Evista (Raloxifen).

• Operation: Eine beidseitige Mastektomie reduziert das Brustkrebsrisiko erheblich. Der Zeitpunkt der Operation hängt jedoch von vielen Faktoren ab, einschließlich der Fortpflanzungspläne einer Frau und dem Wunsch zu stillen.

Eierstockkrebs

• Screening: Wir haben derzeit keine zufriedenstellende Screening-Methode für Eierstockkrebs. Gesundheitsdienstleister können Tests wie transvaginalen Ultraschall, klinische Untersuchungen und CA-125 in Betracht ziehen, aber wir wissen noch nicht, ob ein solches Screening das Überleben verbessert.

• Chemoprävention: Die Einnahme von Antibabypillen kann das Risiko für Eierstockkrebs bei längerfristiger Anwendung um bis zu 50 % senken.

• Operation: Die Entfernung der Eierstöcke und Eileiter (Salpingoophorektomie) kann das Risiko für Eierstockkrebs verringern. Wie bei Brustkrebs nach einer Mastektomie können einige Frauen immer noch Eierstockkrebs bekommen, aber es ist viel seltener.

Prostatakrebs

• Das derzeitige Screening auf Prostatakrebs ist von Kontroversen durchzogen, einschließlich der PSA-Tests. Für diejenigen, die eine BRCA2-Mutation tragen, ist es wichtig, mit einem Urologen zusammenzuarbeiten, der mit der aggressiveren Krankheit bei Männern mit diesen Mutationen vertraut ist. Die aktuellen Leitlinien für die Allgemeinbevölkerung sollten bei Männern mit BRCA2-Mutationen nicht befolgt werden. Die American Cancer Society schlägt für Männer mit einem höheren Risiko eine jährliche PSA- und digitale Untersuchung ab dem 40. Lebensjahr vor.

Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Wir haben keine klaren Richtlinien für das Screening auf Bauchspeicheldrüsenkrebs, obwohl Studien darauf hindeuten, dass ein Screening bei geeigneten Patienten (über 50 und vielleicht 60 Jahre) von Vorteil sein kann.

Menschen, die eine BRCA-Mutation tragen, haben ein erhöhtes Risiko, an mehreren Krebsarten zu erkranken, aber eine dieser Mutationen bedeutet nicht, dass Sie an Krebs erkranken. Derzeit wird ein genetischer Test auf das BRCA-Gen nur für Personen empfohlen, die eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte haben, die darauf hindeutet, dass die Mutation vorhanden sein könnte.