Wie nah sind wir einer Heilung von HIV?

Während es derzeit kein Heilmittel für das Humane Immunschwächevirus (HIV) gibt, glauben Forscher, dass sie sich auf ein solches zubewegen. HIV, das zu AIDS führen kann, kann mit einer antiretroviralen Therapie (ART, einer Kombination von Arzneimitteln) kontrolliert werden. Derzeit ist ART die einzige verfügbare Behandlungsform für HIV.

Im Jahr 2018 wurde in den Vereinigten Staaten bei 37.832 Menschen eine HIV-Infektion diagnostiziert, und weltweit infizierten sich etwa 1,7 Millionen Menschen neu mit HIV. Hilfsmittel zur HIV-Prävention wie ein Impfstoff sind wichtig, um die Ausbreitung von HIV einzudämmen. Es gibt jedoch noch keinen Impfstoff, der eine Infektion mit dem Virus verhindern oder behandeln kann, obwohl Wissenschaftler daran arbeiten, einen zu entwickeln.

In einer Studie aus dem Jahr 2009 wurde gezeigt, dass ein experimenteller Impfstoff gegen HIV eine Erfolgsrate von 31 % aufweist. Die National Institutes of Health führen zwei multinationale klinische Studien im Spätstadium durch, um einen vorbeugenden Impfstoff gegen HIV zu entwickeln, der hoffentlich für verschiedene Bevölkerungsgruppen geeignet ist.

Forscher der University of Pittsburgh in Pennsylvania haben in ähnlicher Weise mit klinischen Studien begonnen, um einen Impfstoff zur Behandlung von HIV-Infektionen zu testen, nachdem sie 2019 eine Behandlung gefunden hatten, die auf HIV abzielt, das sich in Zellen versteckt, und das Virus dann abtötet.

Diese Fortschritte sind vielversprechend, aber die Herausforderungen, die das Virus mit sich bringt, haben die Forschungsbemühungen, ein Heilmittel oder einen Impfstoff zu finden, lange zurückgehalten.

Herausforderungen

Seit mehr als 30 Jahren investieren Forscher Zeit und Geld in die Entwicklung eines Heilmittels für HIV und AIDS. Sie arbeiten immer noch daran, HIV und AIDS zu verstehen.

Die Entdeckung eines HIV-Heilmittels und -Impfstoffs erfordert langfristige Forschung und Engagement von Wissenschaftlern. Eine Studie aus dem Jahr 2013 ergab jedoch, dass junge Wissenschaftler glauben, dass das HIV-Feld überbevölkert ist und dass sie ihre Forschung anderswo konzentrieren sollten. Die Forschung auf diesem Gebiet muss noch ein Heilmittel oder einen Impfstoff finden, daher ist bei diesen Forschungsbemühungen noch mehr Arbeit erforderlich.

Das Virus bringt auch mehrere Herausforderungen mit sich, die erklären, warum kein Heilmittel oder Impfstoff gegen HIV entwickelt wurde.

Genetische Variabilität

HIV ist ein bewegliches Ziel, weil es sich schnell repliziert, jeden Tag Hunderte neuer Kopien des Virus produziert und dabei mutiert. Diese Mutationen können zu Fehlern führen, die das Virus resistent gegen ART machen.

Aus diesem Grund greifen einige Virusstämme das Immunsystem einer Person aggressiver an als andere Stämme. Dies führt zu einer konstanten viralen Evolution und genetischen Variabilität des Virus innerhalb von Populationen und innerhalb von Individuen.

Für HIV-1 – ein HIV-Stamm allein – gibt es 13 verschiedene Subtypen und Subsubtypen, die geografisch miteinander verbunden sind, mit 15–20 % Variation innerhalb des Subtyps und Variation von bis zu 35 % zwischen den Subtypen. Die genetische Vielfalt von HIV-Viren macht es schwierig, einen Impfstoff zu entwickeln, der Immunantworten hervorruft, die in der Lage sind, Schutz gegen ihre enorme Variantenvielfalt zu bieten.

Latente Stauseen

HIV hat auch die Fähigkeit, sich in Geweben im ganzen Körper zu verstecken und dem Immunsystem auszuweichen. HIV wird typischerweise im Blut gefunden, wo es durch einen HIV-Test nachgewiesen werden kann. Wenn das Virus jedoch in einen proviralen Zustand übergeht, in dem das Virus latent (inaktiv) ist und sich versteckt, wird das körpereigene Immunsystem nicht darauf aufmerksam gemacht.

In diesem Zustand fügt das Virus sein genetisches Material in das seiner Wirtszellen ein (lebende Zellen, die vom Virus befallen sind) und repliziert sich, während sich die Wirtszellen (lebende Zellen, die vom Virus befallen sind) replizieren.

Das Virus kann lange Zeit latent bleiben, was zu einer latenten Infektion führt. Der Begriff „latente Reservoirs“ wird verwendet, um Wirtszellen zu beschreiben, die mit HIV infiziert sind, aber nicht aktiv HIV produzieren. Obwohl die ART den HIV-Spiegel im Blut auf ein nicht mehr nachweisbares Niveau senken kann, können latente HIV-Reservoire weiter überleben. Wenn eine latent infizierte Zelle reaktiviert wird, beginnt die Zelle erneut, HIV zu produzieren. Aus diesem Grund kann ART eine HIV-Infektion nicht heilen.

Wissenschaftler versuchen daher, bei der Entwicklung eines Heilmittels gezielt auf latente Reservoirs zu zielen, indem sie dem „Kick and Kill“-Konzept (auch „Shock and Kill“ genannt) folgen. Sie wollen das Virus aus seinem Versteck werfen und töten. Die Herausforderung besteht darin, herauszufinden, welche Zellen HIV beherbergen.

Derzeit werden zwei Arten von HIV-Heilmitteln entwickelt, die HIV-Reservoire beseitigen könnten. Sie sind:

• Funktionelle Heilung: Kontrolliert die Replikation von HIV langfristig ohne Behandlung

• Sterilisationskur: Beseitigt das Virus

Immunerschöpfung

Antigene, der Teil eines Virus, der eine Immunantwort auslöst, greifen CD4-Helferzellen an, die auch als T-Helferzellen oder T-Zellen (weiße Blutkörperchen, die Infektionen bekämpfen) bekannt sind. T-Zellen sind dafür verantwortlich, infizierte Wirtszellen abzutöten und das Immunsystem zu regulieren. Allerdings kann eine andauernde Exposition von T-Zellen gegenüber hohen Antigenspiegeln während einer HIV-Infektion zu einer schweren T-Zell-Fehlfunktion führen, die als Immunerschöpfung bezeichnet wird.

Es wird unglaublich schwierig für das Immunsystem, eine HIV-Infektion abzuwehren, sobald die Erschöpfung der T-Zellen ausgelöst wird. In der Endphase der Erschöpfung sterben die T-Zellen ab. Der Verlust dieser schützenden Zellen macht das Immunsystem wehrlos gegen eine HIV-Infektion, was zum Fortschreiten zu AIDS führt.

Wissenschaftler untersuchen die Entwicklung eines T-Zell-HIV-Impfstoffs zur Behandlung von HIV-Infektionen, da Beweise zeigen, dass die durch T-Zellen vermittelte zelluläre Immunität eine langfristige krankheitsfreie und übertragungsfreie HIV-Kontrolle aufrechterhalten kann. AT-Zell-stimulierender Impfstoff kann potenziell dazu beitragen, mit HIV infizierte Zellen zu zerstören und den HIV-Spiegel bei den Infizierten zu senken.

Leider kann ein Impfstoff, der die Produktion von T-Zellen induziert, tatsächlich die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen, da einige T-Zellen wichtige Reservoirs für HIV-infizierte Zellen sind. Keines der bisher getesteten T-Zell-Impfstoffkonzepte hat eine ausreichende Wirksamkeit gezeigt.

Ziele

HIV wurde bei einer Person geheilt, Timothy Ray Brown, auch bekannt als der Berliner Patient. 2006 wurde bei ihm akute myeloische Leukämie diagnostiziert. Er lebte seit Jahren mit HIV und behandelte es mit Medikamenten richtig. Nach einer langen Chemotherapie entschied er sich für zwei Knochenmarktransplantationen von einem HIV-resistenten Spender. Brown wurde von Leukämie und HIV geheilt.

Andere HIV-Patienten, die sich ähnlichen Behandlungen unterzogen haben, wurden jedoch nicht geheilt. Brown ist eine wissenschaftliche Anomalie, und die Forscher können nicht herausfinden, was seine Situation anders gemacht hat. Bis heute ist er der einzige Mensch, der funktionell von HIV geheilt wurde.

Ein anderer Fall betrifft ein Baby aus Mississippi (Spitzname Mississippi Baby), das mit HIV geboren wurde. Die Ärzte behandelten sie und sie wurde HIV-frei, bis ihre Mutter ihre antiretrovirale Therapie absetzte, woraufhin das HIV schließlich zurückkehrte. Bevor das Kind HIV-positiv getestet wurde, ging es 27 Monate lang ohne positive Testergebnisse.

Sie befindet sich derzeit wieder in antiretroviraler Therapie und wird dies wahrscheinlich lebenslang tun. Forscher sind von ihrer Remissionszeit fasziniert. Der Mississippi-Baby-Fall gibt Ärzten Hoffnung, dass eine frühzeitige und aggressive Therapie HIV kontrollieren kann.

Diese Fälle haben Forschern Einblicke in das gegeben, was sie möglicherweise erforschen müssen, um einen wirksamen Impfstoff und ein wirksames Heilmittel zu entwickeln. Die theoretische Strategie namens Kick-and-Kill ist eine zweistufige Strategie, die sehr wohl das Heilmittel für HIV sein kann. Durch die Reaktivierung der latenten Infektion durch Latenz-umkehrende Medikamente kommt HIV aus seinem Versteck. Die Reservoirzellen werden dann von anderen Zellen des Immunsystems abgetötet.

Modelle für eine Heilung

Während die Kick-and-Kill-Methode das Virus aus seinem Versteck bringen kann, müssen die Forscher auch Wege finden, das Virus auszurotten, bevor es mutieren oder neue Reservoire bilden kann. Eine Kombination von Behandlungen kann das Heilmittel sein, um das Virus vollständig auszulöschen und das Immunsystem zu retten.

Agenten zur Latenzumkehr

Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer werden bei hämatologischen Krebserkrankungen als Chemotherapeutika eingesetzt. Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Krebsmedikamente Zolinza (Vorinostat), Farydak (Panobinostat) und Istodax (Romidepsin) für HIV-Patienten zugelassen. Diese HDAC-Hemmer beseitigen die latenten HIV-Reservoire.

Obwohl dies vielversprechend klingt, schwächen die Medikamente auch die Immunantwort des Körpers. Da Reservoirs sich selbst erneuern und umfangreich sind, kann die Behandlung in Verbindung mit einer anderen Behandlung am erfolgreichsten sein. Diese Methode wird in klinischen Studien getestet, in der Hoffnung, dass sie zur vollständigen Ausrottung einer HIV-Infektion führen wird.

Früher hielt man es auch für möglich, die Erschöpfung des Immunsystems durch die Verwendung von HDAC-Inhibitoren umzukehren, aber die Forschung hat gezeigt, dass Antigene mutieren und dem Medikament entkommen, was es zu einer unwahrscheinlichen Lösung macht.

Breit neutralisierende Antikörper

Eine Gruppe von Menschen (einer von 300), die HIV-positiv sind, hat eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast (die Menge an Viren, die in Ihrem Körper gefunden wird), ohne ART oder andere HIV-Medikamente zu verwenden. Diese Menschen, die als Elite-Controller bezeichnet werden, haben ein geringes Infektionsrisiko und ein gut gepflegtes Immunsystem.

Ein Antikörpertyp namens Broadly Neutralizing Antikörper (BNabs), der verschiedene genetische HIV-Typen abtötet, wird von Elite-Kontrolleuren schneller produziert als normale Menschen, was bedeutet, dass diese Antikörper in der Lage sind, ein breiteres Netz von HIV abzutöten. Im Gegensatz dazu würde ein normaler Mensch Jahre brauchen, um BNabs zu produzieren, und dann würde sich das HI-Virus bereits in latenten Reservoirs verstecken.

Obwohl Elite-Kontrolleure HIV schneller bekämpfen, werden sie doppelt so oft wegen nicht mit HIV zusammenhängender Krankheiten ins Krankenhaus eingeliefert wie Nicht-Elite-Kontrolleure. Während die Studien zu BNabs zu einem Impfstoff führen könnten, sind weitere klinische Studien erforderlich, um das Potenzial dieser Antikörper zur Heilung von HIV zu bewerten.

Immunologische Wirkstoffe

Immunologische Wirkstoffe können helfen, HIV anzuvisieren und abzutöten, nachdem das Virus die Reservoirs und Verstecke verlassen hat. Moderna, ein Biotech-Unternehmen, entwickelt einen HIV-Impfstoff, der an Affen getestet wurde. Der Impfstoff soll dem Körper beibringen, HIV-Varianten zu erkennen und die Produktion von virusähnlichen Partikeln (VLPs) im Körper zu induzieren. Ein ähnlicher erfolgreicher Impfstoff ist der humane Papillomavirus-Impfstoff, der ebenfalls VLPs verwendet.

Das Antibiotikum Concanamycin A ist eine weitere immunologische Strategie, die Forscher untersuchen. Ein Forscherteam hat ein Protein namens Nef entdeckt, das HIV verwendet, um das körpereigene Immunsystem zu umgehen. Es wurde festgestellt, dass ein Pleicomakrolid oder eine Klasse von Antibiotika namens Concanamycin A Nef behindert. Forscher glauben, dass diese Art der Therapie in Kombination mit ART HIV aus dem Körper entfernen könnte.

Die meisten Studien zur HIV-Heilung oder zu Impfstoffen werden heute in vitro (außerhalb eines Körpers) oder an Tieren durchgeführt oder befinden sich in den frühen Stadien klinischer Studien. Die Suche nach einem endgültigen Heilmittel für HIV dauert an, und in der wissenschaftlichen Forschung werden ständig neue Entdeckungen gemacht.

Derzeit ist die antiretrovirale Therapie die einzige verfügbare Behandlung für HIV-positive Personen. Bis zur Entwicklung eines Heilmittels oder Impfstoffs gegen HIV bleibt die Prävention einer HIV-Infektion durch sichere Praktiken, Postexpositionstherapie und Präexpositionstherapie – zusammen mit Tests zur Identifizierung aktiver Fälle – die einzige Möglichkeit, das Virus zu meiden.