Störungen des Harnstoffzyklus sind eine Gruppe verwandter genetischer Störungen, die in den ersten Lebenstagen schwerwiegende neurologische Symptome verursachen können. In weniger schweren Fällen treten die Symptome später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auf. Der Schweregrad variiert, teilweise abhängig von der genauen beteiligten genetischen Mutation. Diese seltenen und lebensbedrohlichen Erkrankungen verursachen oft langfristige Hirnschäden und geistige Behinderungen. Allerdings haben sich die Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen in den letzten Jahren verbessert.
Der Harnstoffzyklus
Die Chemie des Harnstoffzyklus kann ziemlich einschüchternd sein. Die Hauptidee ist jedoch, dass der Harnstoffzyklus ein mehrstufiger biochemischer Prozess ist, den der Körper verwendet, um bestimmte Abfallprodukte loszuwerden. Der Körper muss regelmäßig Proteine abbauen. Diese können aus überschüssigem Protein stammen, das über die Nahrung aufgenommen wird, oder als Protein aus alten Körperzellen, die ersetzt werden müssen.
Wenn Proteine im Körper abgebaut werden, entsteht eine Abfallsubstanz namens Ammoniak. Das Problem mit Ammoniak ist, dass es ziemlich giftig ist und sich nur schwer sicher ausscheiden lässt. Der Körper hat also einen Prozess namens Harnstoffzyklus, der Ammoniak in eine weniger giftige Chemikalie namens Harnstoff umwandelt. Dies findet hauptsächlich in der Leber statt. Hier katalysieren verschiedene spezialisierte Proteine eine Reihe von Reaktionen, die letztendlich zur Bildung von Harnstoff führen. Von dort wird Harnstoff in die Blutbahn abgegeben. Schließlich wandert es zu den Nieren, wo es den Körper durch den Urin verlässt.
Störungen des Harnstoffzyklus
Störungen des Harnstoffzyklus entstehen, wenn eines der in diesem Prozess benötigten Helferproteine nicht sehr gut funktioniert. Das Problem könnte bei einem Enzym oder einem speziellen Protein liegen, das Materialien in kleinere Teile der Zelle hinein und aus ihnen heraus transportiert. Dies geschieht aufgrund eines vererbten Gendefekts.
Bei einer Störung des Harnstoffkreislaufs beginnt sich Ammoniak im Körper auf toxische Niveaus anzusammeln, da es nicht normal durch den Harnstoffkreislauf entsorgt werden kann. Dies führt zu den Symptomen dieser Störungen.
Es wird angenommen, dass Störungen des Harnstoffzyklus etwa eines von 35.000 Säuglingen betreffen. Diese Zahl ist jedoch wahrscheinlich höher, wenn man Teilfehler berücksichtigt. Störungen des Harnstoffzyklus fallen in eine größere Kategorie von Krankheiten, die als angeborene Stoffwechselstörungen bezeichnet werden.
Typen
Vererbte Defekte in einem der folgenden Proteine können Störungen des Harnstoffzyklus verursachen:
- Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS1)
- Ornithin-Transcarbamylase (OTC)
- Argininobernsteinsäure-Synthetase (ASS1)
- Argininobernsteinsäure-Lyase (ASL)
- N-Acetylglutamat-Synthetase (NAGS)
- Arginase (ARG1)
- Ornithin-Translokase (ORNT1)
- Citrin
Der Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (OTC) ist die häufigste Form.
In einigen Fällen kann eines dieser Proteine eine gewisse Aktivität aufweisen, aber viel weniger wirksam als normal sein. In anderen Fällen funktioniert das Protein möglicherweise überhaupt nicht. Dies macht einen Unterschied in der Schwere der Symptome einer Person.
Symptome
Störungen des Harnstoffzyklus verursachen meist Symptome, die das Gehirn und das Nervensystem betreffen. Die spezifischen Symptome und der Schweregrad von Störungen des Harnstoffzyklus variieren je nach Schweregrad des genetischen Defekts und des spezifischen beteiligten Enzyms. Manche Menschen haben Proteine, die überhaupt nicht oder nur sehr schlecht funktionieren. Eine Person mit einer dieser Arten von Defekten in den ersten fünf Proteinen wird schwerwiegendere Symptome aufgrund ihrer Störung des Harnstoffzyklus haben. Dazu gehören CPS1, OTC, ASS1, ASL und NAGS.
Bei Menschen mit schweren Störungen des Harnstoffzyklus beginnt sich in der Neugeborenenperiode Ammoniak im Körper anzusammeln. Diese Säuglinge erscheinen bei der Geburt normal, aber sie werden bald ziemlich krank. In den ersten Lebenstagen entwickeln diese Säuglinge eine Hirnschwellung (Hirnödem). Dies ist ziemlich gefährlich, da es Druck auf einen Teil des Gehirns ausübt, der als Hirnstamm bezeichnet wird. Die Symptome können sehr schnell schwerwiegend werden. Dazu können gehören:
- Erbrechen und Essensversagen
- Niedrige Körpertemperatur
- Mehr als normales Schlafen
- Zu langsames oder zu schnelles Atmen
- Krampfanfälle
- Abnorme Muskelsteifheit (als neurologisches „Halten“ bezeichnet)
- Organversagen
- Koma
- Atemstillstand
- Tod
Menschen, deren genetische Defekte nicht so schwerwiegend sind, haben normalerweise erst Monate oder Jahre nach der Geburt Symptome. Bei diesen Menschen wird der Ammoniakspiegel nicht so hoch, sodass die Symptome nicht so schwerwiegend sind. Diese Menschen können erst später in ihrem Leben Symptome bemerken. Manchmal sind diese Symptome subtil und chronisch. Chronische Symptome können beispielsweise sein:
- Migräneartige Kopfschmerzen
- Beschränkter Intellekt
- Leberprobleme
- Zittern oder Gleichgewichtsstörungen
- Schlafstörung
- Psychiatrische Symptome (wie Stimmungsschwankungen, Hyperaktivität, Aggressivität)
- Brüchiges Haar (speziell für ASL)
Bestimmte Arten von Stress können diese Symptome verschlimmern oder neue auslösen. Dies geschieht, wenn der Ammoniakspiegel besonders hoch wird. Beispielsweise kann eines der folgenden Symptome auslösen:
- Krankheit
- Operation
- Längeres Fasten
- Extreme Übung
- Gebären
Diese Stressoren können eine gefährliche Hirnschwellung und zusätzliche Symptome wie die folgenden auslösen:
- Appetitverlust
- Erbrechen
- Lethargie
- Wahnvorstellungen und Halluzinationen
- Krampfanfälle
- Koma und Organversagen
Diagnose
Die Diagnose beginnt mit einer sorgfältigen Anamnese und einer körperlichen Untersuchung. Dazu gehören Fragen zur Familienanamnese, einschließlich Todesfällen von Säuglingen und neurologischen oder psychiatrischen Problemen in der Familie. Ihr medizinischer Betreuer möchte ein vollständiges Verständnis der Symptome und aller möglichen Anzeichen der Erkrankung. Es sind jedoch auch medizinische Tests erforderlich, um eine Störung des Harnstoffzyklus zu diagnostizieren.
Jedes Mal, wenn eine Person unerklärliche neurologische oder psychiatrische Symptome hat, müssen Gesundheitsdienstleister die Möglichkeit eines erhöhten Ammoniakspiegels (sogenannte Hyperammonämie) in Betracht ziehen. Säuglinge mit solchen Symptomen sollten umgehend darauf getestet werden. Hyperammonämie ist ein sehr wichtiges Zeichen für eine mögliche Störung des Harnstoffzyklus, obwohl sie durch andere Probleme wie Leberversagen oder andere genetische Störungen verursacht werden kann. Früh kann eine Störung des Harnstoffzyklus mit Sepsis verwechselt werden, einer überwältigenden Reaktion des Körpers auf eine Art Infektion. Bei einer Störung des Harnstoffzyklus liegt jedoch keine solche Infektion vor. Eine Vielzahl anderer Bluttests kann auch verwendet werden, um eine Störung des Harnstoffzyklus zu diagnostizieren.
Um die Diagnose einer Störung des Harnstoffzyklus zu bestätigen, sind Gentests erforderlich. Damit kann das Vorliegen einer Harnstoffzyklusstörung nachgewiesen und auch die Art der Störung identifiziert werden. Einige der Störungen des Harnstoffzyklus sind in den standardmäßigen Neugeborenen-Screening-Tests enthalten, die alle Säuglinge bei der Geburt erhalten, sodass eine Diagnose daraus abgeleitet werden könnte. In diesen Tests werden jedoch nicht alle Störungen des Harnstoffzyklus untersucht.
Es ist wichtig, dass die Diagnose so schnell wie möglich erfolgt. Das liegt daran, dass Säuglinge, die mehr und länger Ammoniak ausgesetzt sind, schwerere Hirnschäden erleiden.
Behandlung
Wenn eine Störung des Harnstoffzyklus zum ersten Mal erkannt wird, ist es entscheidend, die Menge an Ammoniak im Körper zu verringern. Eine Form der Dialyse ist erforderlich, um die Menge an Ammoniak im Blut schnell zu reduzieren. Die spezifische Art der verwendeten Dialyse kann je nach Alter, Krankheitsgrad, Verfügbarkeit und anderen Faktoren des Patienten variieren. Eine ECMO-Pumpe (extrakorporale Membranoxygenierungspumpe) in Verbindung mit einem Hämodialysegerät ist möglicherweise die schnellste Methode.
Es gibt auch mehrere Behandlungen, die gegeben werden können, um die Ausscheidung von Ammoniak zu erhöhen. Diese können während einer Krise in höheren Dosen und als Erhaltungstherapie in niedrigeren Dosen verabreicht werden. Eine solche potenzielle Behandlung ist Natriumbenzoat.
Je nach Art der Zyklusstörung können auch andere Therapien von Nutzen sein. Zum Beispiel kann Carbamylglutamat bei der Behandlung der Harnstoffzyklusstörung vom NAGS-Typ sehr wirksam sein. Die Aminosäure L-Arginin ist ein weiteres Beispiel für eine Therapie, die bei bestimmten Arten von Störungen des Harnstoffzyklus von Vorteil ist.
Die Behandlung beinhaltet oft auch eine eingehende Ernährungsunterstützung. Es kann notwendig sein, die Proteinaufnahme für einen begrenzten Zeitraum drastisch zu reduzieren. Langfristig müssen die Patienten eine eiweißarme Ernährung einhalten. Sie benötigen möglicherweise auch eine spezifische Ergänzung mit bestimmten Aminosäuren, Vitaminen und Mineralstoffen.
Eine Lebertransplantation ist auch eine Option für einige Menschen mit Störungen des Harnstoffzyklus. Dies kann den Zustand möglicherweise vollständig heilen. Ein bereits eingetretener bleibender Hirnschaden kann jedoch nicht durch eine Lebertransplantation rückgängig gemacht werden.
Personen mit Störungen des Harnstoffzyklus müssen von einem medizinischen Experten mit Erfahrung in der Behandlung und Behandlung dieser Erkrankungen untersucht werden, z. B. einem auf genetische Stoffwechselerkrankungen spezialisierten Gesundheitsdienstleister.
Prognose und Management
Leider überleben einige Säuglinge mit schweren Störungen des Harnstoffzyklus die ersten Lebenswochen nicht. Mit der schnellen Diagnose und besseren Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus hat sich die Überlebensrate der betroffenen Säuglinge jedoch dramatisch verbessert.
Ein großer Prozentsatz der Säuglinge wird Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderung haben. Sofern keine Lebertransplantation erfolgt, können wiederkehrende Krisen mit erhöhtem Ammoniak weiterhin durch Krankheit oder andere Stressoren ausgelöst werden. Es ist wichtig, dass ein Plan erstellt wird, um mit möglichen Auslösern von erhöhtem Ammoniak umzugehen. Diese Perioden mit erhöhtem Ammoniak können für jede Person mit einer Störung des Harnstoffzyklus lebensgefährlich sein, selbst wenn ihre Krankheit normalerweise gut behandelt wird.
Genetik
Mit Ausnahme von OTC werden die Störungen des Harnstoffzyklus autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass ein betroffenes Kind sowohl von seiner Mutter als auch von seinem Vater ein betroffenes Gen erhalten muss. Wenn ein betroffenes Kind von einem Paar geboren wurde, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, dass ihr zukünftiges Kind ebenfalls eine Harnstoffzyklusstörung hat.
Im Gegensatz zu den Formen der Harnstoffzyklusstörung folgt OTC einer X-chromosomalen Vererbung. Das heißt, das betroffene Gen befindet sich auf dem X-Chromosom (von dem Frauen zwei und Männer eins haben). Aus diesem Grund tritt OTC häufiger bei Männern als bei Frauen auf, und Männer neigen dazu, schwerere Symptome zu haben.
Weibchen mit einer betroffenen Kopie des OTC-Gens haben oft gar keine oder nur sehr milde Symptome. Eine signifikante Minderheit dieser Frauen hat jedoch irgendwann in ihrem Leben eine Episode mit erhöhtem Ammoniak. Eine Frau mit einem betroffenen OTC-Gen hat eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, dass ihr potenzieller Sohn eine Störung des Harnstoffzyklus hat.
Viele Menschen finden es hilfreich, mit einem genetischen Berater zu sprechen, wenn sie wissen, dass Störungen des Harnstoffzyklus in ihrer Familie ein Risiko darstellen. Pränatale Tests sind für Störungen des Harnstoffzyklus verfügbar. In einigen Fällen entscheiden sich Paare möglicherweise für einen Schwangerschaftsabbruch, wenn bei einem Kind vor der Geburt eine schwere Form einer Harnstoffzyklusstörung diagnostiziert wird.
Es kann überwältigend sein zu erfahren, dass Ihr Kind an einer schweren genetischen Krankheit leidet. Patienten werden häufig mit Störungen des Harnstoffzyklus diagnostiziert, wenn sie ziemlich krank sind und eine akute medizinische Intervention benötigen. Wisse, dass du nicht allein bist. Über soziale Medien ist es einfach, mit anderen Familien in Kontakt zu treten, die etwas Ähnliches erlebt haben. Ihr medizinisches Team wird Ihnen dabei helfen, alle Aspekte des Entscheidungsprozesses mit Ihnen zu besprechen.
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