Eine neue klinische Studie wird die Gen-Editierung bei Sichelzellanämie untersuchen

Im vergangenen Monat genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die erste klinische Studie der Gen-Editing-Technologie CRISPR-Cas9 am Menschen bei Patienten mit Sichelzellanämie unter Verwendung der blutbildenden Stammzellen des Patienten.

Patienten mit Sichelzellenanämie haben eine Mutation in ihrem Beta-Hämoglobin-Gen, die zur Produktion von roten Blutkörperchen führt, die aufplatzen und eine Sichelform bilden, wodurch sie Schwierigkeiten haben, kleine Blutgefäße im Körper zu passieren. Dies wiederum blockiert den Blutfluss und kann zu starken Schmerzen und schwerwiegenden Komplikationen führen.

Derzeit ist die einzige Heilung eine Stammzelltransplantation von einem Spender, aber in dieser neuen klinischen Studie wird die CRISPR-Gen-Editierung die mutierten Gene durch gesunde Versionen ersetzen, bei denen die eigenen Stammzellen des Patienten verwendet werden.

Die klinische Studie wird gemeinsam von einem Konsortium der University of California durchgeführt, das sich aus Forschern der University of California, San Francisco, der University of California, Berkeley, und der University of California, Los Angeles zusammensetzt.

Diese Studie wird vier Jahre dauern und neun Patienten mit schwerer Sichelzellenanämie umfassen, bestehend aus sechs Erwachsenen und drei Jugendlichen, in Los Angeles und Oakland, Kalifornien.

Was ist die Sichelzellenanämie?

Die Sichelzellanämie ist eine vererbte Erkrankung, bei der die meisten erst im Alter von etwa sechs Monaten Anzeichen zeigen. Es gibt eine Vielzahl von Symptomen, die bei Menschen mit Sichelzellanämie auftreten können, darunter chronische Schmerzen, Auswirkungen einer Anämie und Schwellungen der Hände und/oder Füße.

Es wird geschätzt, dass die Erkrankung bei 1 von 500 Afroamerikanern und 1 von 1.000 bis 1.400 hispanischen Amerikanern auftritt. „Die Geschichte der Sichelzellenanämie ist mit der Geschichte von Rassismus und Diskriminierung verflochten“, sagt Enrico Novelli, MD, MS, der Direktor des UPMC-Programms für Sichelzellanämie bei Erwachsenen, gegenüber Verywell. „Die Sichelzellenanämie betrifft überwiegend, aber nicht ausschließlich Afroamerikaner. Auch wurde die Krankheit, insbesondere von großen Pharmaunternehmen, lange Zeit vernachlässigt.“

Aktuelle Behandlung der Sichelzellanämie

Es gibt derzeit mehrere Behandlungen, die Menschen mit Sichelzellanämie helfen, ihre Erkrankung zu bewältigen, zusätzlich zu Therapien, die sich in klinischen Studien wie CRISPR befinden. Nach Angaben des National Heart, Lung, and Blood Institute fallen die Behandlungen in die drei Kategorien:

• Medikamente
• Transfusionen
• Blut- und Knochenmarktransplantation (oder Stammzelltransplantation), die derzeit das einzige Heilmittel für Sichelzellanämie ist

Umut A. Gurkan, PhD, Warren E. Rupp Associate Professor an der Case Western Reserve University, sagt Verywell, dass die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten der Sichelzellenanämie seit Jahrzehnten ziemlich begrenzt waren. „Die beste verfügbare Therapie für die Sichelzellanämie war ein Medikament namens Hydroxyurea, das ursprünglich als Krebsmedikament entwickelt wurde. [that] wurde für Sichelzellanämie umfunktioniert […], es war für viele Patienten und auch für viele Forscher ziemlich frustrierend“, sagt er. Im Jahr 2019 genehmigte die FDA die neuen Medikamente Voxelotor und Crizanlizumab-tmca, um speziell bei der Behandlung der Sichelzellenanämie zu helfen.

Derzeit ist die einzige Heilung der Krankheit eine Stammzelltransplantation. Es können jedoch Komplikationen wie die Graft-versus-Host-Krankheit auftreten, bei der die neuen Immunsystemzellen bestimmte Organe des Transplantatempfängers angreifen können.

„Die Stammzelltransplantation ist immer noch eine relativ erschwingliche und relativ sichere Heilbehandlung“, sagt Novelli. „Während wir mit gentherapeutischen Ansätzen vorankommen, sollten wir nicht vergessen, dass die Stammzelltransplantation weiterhin eine ausgezeichnete Option bleibt.“

Während neue Therapien für die Sichelzellanämie entwickelt werden, betonte Gurkan, der für die Cure Sickle Cell Initiative forscht, dass es wichtig ist, dass Patienten, ihre Familien und Betreuer bei jeder neuen Behandlung mit an Bord sind. „Jeder sollte an Bord sein, damit diese Therapien funktionieren, und wir sollten alle auf der gleichen Seite sein, um die tatsächlichen Bedürfnisse der Herausforderungen zu verstehen und sie dann gemeinsam anzugehen“, sagt Gurkan.

Klinische Studie zur CRISPR-Sichelzellkrankheit

Frühere Studien haben versucht, CRISPR zur Behandlung der Sichelzellenanämie zu verwenden, aber laut Mark Walters, MD, Professor für Pädiatrie an der UCSF und Hauptprüfer der klinischen Studie und des Gen-Editing-Projekts, ist die Studie des UC-Konsortiums „insofern einzigartig, als sie zielt direkt auf die Sichelmutation ab und verwendet ein kurzes DNA-Stück als gesunde Vorlage, um eine neue gesunde Sichelkrankheit aufzubauen.“

Eine im Januar 2021 im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie zeigte zuvor, dass die Verwendung von CRISPR zur Erhöhung des fetalen Hämoglobinspiegels in roten Blutkörperchen zur Behandlung der Sichelzellenanämie hilfreich sein kann. „Das ist nicht wirklich dasselbe wie die Korrektur der Mutation, da die Sichelmutation immer noch in diesen roten Blutkörperchen vorhanden ist, es ist nur so, dass ihr Spiegel durch das gebildete fetale Hämoglobin unterdrückt wird“, sagt Walters Verywell.

Walters glaubt auch, dass CRISPR in der Lage sein könnte, einige dieser Komplikationen zu beseitigen, die mit aktuellen Therapien für die Sichelzellenanämie verbunden sind. „Da die CRISPR-Technologie, die wir entwickeln, die eigenen Zellen einer Person verwendet, besteht absolut kein Risiko einer Graft-versus-Host-Krankheit, da die beiden Immunsysteme gleich sind“, sagt er.

Die an der Studie des UC-Konsortiums teilnehmenden Personen mit schwerer Sichelzellanämie wurden ebenfalls ausgewählt, weil sie auf die verfügbaren Therapien nicht gut ansprachen.

„Um eine neue Therapie zu beginnen, für die wir keine Sicherheits- oder Wirksamkeitsinformationen haben, richten wir uns in der Regel an ältere Menschen, die viele Probleme mit ihrer Sichelzellenanämie hatten, viele gesundheitliche Probleme hatten, obwohl sie hatte oder hatte Zugang zu der besten verfügbaren unterstützenden Versorgung, abgesehen von einer Knochenmarktransplantation“, sagt Walters. Wenn die Studie als sichere und vielversprechende Ergebnisse angesehen wird, sagt Walters, „dann werden wir sie jüngeren Patienten anbieten, die möglicherweise mildere Symptome der Krankheit haben.“

Die Bedeutung einer erschwinglichen Behandlung

Die Behandlung seltener Krankheiten wie der Sichelzellanämie kann für Menschen mit dieser Erkrankung und ihre Familien teuer sein, obwohl die Forschung erhebliche Fortschritte gemacht hat. Auch die An- und Abreise zu und von Krankenhäusern zur Behandlung kann für die Patienten eine finanzielle Belastung darstellen. Diese neue klinische CRISPR-Studie könnte ähnlich unzugänglich sein, wenn sie in Zukunft der Öffentlichkeit zugänglich gemacht wird.

Während CRISPR und andere Therapien für Sichelzellanämie derzeit kostspielig sind, hofft Walters, dass die laufende Forschung die CRISPR-Genkorrekturtherapien erschwinglicher machen wird.

„Im Moment führen wir diese Korrektur der Zellen außerhalb des Körpers durch, aber es gibt neue Technologien … die es uns ermöglichen könnten, dieselben Werkzeuge durch eine Injektion in den Blutkreislauf zu liefern“, sagt er. „Dann würden diese Werkzeuge die blutbildenden Zellen im Knochenmark finden, wo sie sich normalerweise befinden, die Korrektur vornehmen und dann würden diese Stammzellen beginnen, gesunde rote Blutkörperchen zu produzieren.“