Tamoxifen zur Vorbeugung von Brustkrebsrezidiven

Tamoxifen, auch bekannt unter dem Markennamen Nolvadex, ist eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente zur Vorbeugung eines erneuten Auftretens von Brustkrebs. Bei sachgemäßer Anwendung kann es das Brustkrebsrisiko in der anderen Brust um etwa 50 Prozent senken.Das Medikament kann auch verwendet werden, um die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass bestimmte Frauen überhaupt an Brustkrebs erkranken, oder um das Wachstum von metastasiertem Brustkrebs zu verlangsamen.

Tamoxifen ist ein Medikament mit sowohl antiöstrogener als auch östrogenähnlicher Wirkung, abhängig von der jeweiligen Gewebeart, die davon betroffen ist. Es wird zusammen mit dem Medikament Evista (Raloxifen) als selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM) eingestuft und in mehreren Fällen gegenüber Aromatasehemmern (AI) betrachtet.

Indikationen

Es gibt drei Hauptanwendungen für Tamoxifen:

• Bei Frauen und Männern, bei denen Östrogenrezeptor-positiver Brustkrebs im Frühstadium nach Operation, Chemotherapie und/oder Bestrahlung diagnostiziert wurde, um das Rezidivrisiko zu verringern
• Bei Frauen und Männern, bei denen ein hormonrezeptorpositives fortgeschrittenes Stadium oder metastasierter Brustkrebs diagnostiziert wurde
• Zur primären Brustkrebsprävention bei Personen mit einem erhöhten Risiko, an der Krankheit zu erkranken (auch bekannt als Krebsprävivoren)

Tamoxifen wird normalerweise nicht als vorteilhaft für diejenigen angesehen, die an Östrogen- oder Progesteron-negativem Brustkrebs leiden. Wenn Ihr Krebs sowohl Östrogenrezeptor- als auch HER2-positiv ist, kann Ihr Arzt je nach Ihrer spezifischen Situation Tamoxifen (oder einen Aromatasehemmer), ein auf HER2 gerichtetes Medikament wie Herceptin oder beides empfehlen.

Da 99% der Brustkrebserkrankungen bei Männern Östrogenrezeptor-positiv sind, wird bei den meisten männlichen Brustkrebserkrankungen eine Hormontherapie empfohlen. Tamoxifen ist gemäß den Leitlinien von 2020 die Hormontherapie der Wahl bei Brustkrebs im Frühstadium (es sei denn, das Medikament wird nicht vertragen oder sollte aus irgendeinem Grund nicht angewendet werden). Dies steht im Gegensatz zu Frauen, die die Möglichkeit haben, Tamoxifen oder einen Aromatasehemmer (bei postmenopausalen Frauen oder prämenopausalen Frauen, die auch mit einer Ovarialsuppressionstherapie behandelt werden) zu verwenden.

Leistungen

Tamoxifen wurde 1998 zugelassen und hat sich seitdem bei der Behandlung von Brustkrebs bei Millionen von Menschen als wirksam erwiesen. Es gilt immer noch als ausgezeichnete Option, wenn Sie prämenopausal oder postmenopausal sind und keinen Aromatasehemmer einnehmen können.

Bei Anwendung nach einer Primärbehandlung (z. B. einer Operation) kann es Ihr Risiko für ein Wiederauftreten von Brustkrebs um die Hälfte reduzieren, wenn Ihr Tumor Östrogenrezeptor-positiv war. Diesen Nutzen hat das Medikament auch nach Beendigung der Einnahme.

Es kann auch Ihr Risiko, einen weiteren Krebs in derselben Brust oder einen neuen Krebs in Ihrer anderen Brust zu entwickeln, um bis zu 50 Prozent senken.

Im Gegensatz zu seiner antiöstrogenen Wirkung auf das Brustgewebe hat Tamoxifen östrogenähnliche Wirkungen auf die Knochen. Daher kann Tamoxifen (wie auch Evista) helfen, den Knochenabbau zu verlangsamen oder zu stoppen. Tamoxifen kann auch den Cholesterinspiegel senken, insbesondere das LDL-Cholesterin.

Reduzierung von Spätrezidiven

Während viele Menschen das Überleben von 5 Jahren nach Brustkrebs mit einer Heilung verbinden, ist dies alles andere als wahr. Tatsächlich ist es bei Menschen mit Östrogenrezeptor-positiven Tumoren wahrscheinlicher, dass der Krebs nach 5 Jahren wiederkehrt als in den ersten 5 Jahren. Dies gilt selbst bei sehr kleinen, nodal-negativen Tumoren. Glücklicherweise verringert die Chemotherapie das Risiko eines Spätrezidivs zwar nicht, Tamoxifen jedoch, und eine Studie aus dem Jahr 2019 ergab, dass Tamoxifen das Rezidivrisiko bis zu 15 Jahre nach der Erstdiagnose verringert.

Wie es funktioniert

Östrogenrezeptor-positive Brustkrebszellen werden durch Östrogen ernährt. Östrogen im Körper bindet an Proteine ​​auf der Oberfläche dieser Zellen (Östrogenrezeptoren), um der Zelle zu signalisieren, sich zu teilen und zu wachsen. Tamoxifen bindet an diesen Rezeptor, wodurch die Krebszellen im Wesentlichen ausgehungert werden.

Tamoxifen wird durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6 in einen Metaboliten namens Endoxifen abgebaut. (Es gibt auch andere Enzyme wie CYP3A4, aber CYP2D6 ist wahrscheinlich am bedeutendsten.) Endoxifen ist 30- bis 100-mal wirksamer bei der Unterdrückung des östrogenbedingten Zellwachstums als Tamoxifen und ist die Hauptverbindung, die für seine Wirkungen verantwortlich ist.Aus diesem Grund hören Sie möglicherweise, dass Tamoxifen als „Pro-Drug“ bezeichnet wird.

Alles, was die Aktivität von CYP2D6 reduziert, kann zu einer reduzierten Menge des aktiven Metaboliten führen. Eine verminderte Aktivität des Enzyms kann auftreten, wenn Sie andere Medikamente einnehmen oder wenn Sie bestimmte genetische Variationen haben, die das Enzym weniger aktiv machen.

Der Einfluss Ihrer Genetik

Es gibt ein Aktivitätsspektrum des CYP2D6-Enzyms, das zu Unterschieden im Metabolismus von Arzneimitteln führt. Eine Überprüfung der Studien ergab, dass umfangreiche Metabolisierer bessere Ergebnisse zu haben scheinen als schlechte Metabolisierer.Insgesamt haben etwa 20 Prozent der Menschen eine reduzierte Aktivität dieses Enzyms.

Für die Genotypisierung von CYP2D6 stehen kommerzielle Genotypisierungs-Kit-Tests zur Verfügung, aber diese Tests werden normalerweise nicht bei Frauen durchgeführt, die eine Tamoxifen-Therapie wegen Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs erhalten. Mit anderen Worten, Sie werden wahrscheinlich nicht wissen, ob dieses Problem auf Sie zutrifft.

Dies ist ebenfalls ein kontroverser Bereich, und einige Forscher glauben, dass die Anwesenheit eines anderen Enzyms, CYP3A4*22, die Verringerung der Endoxifen-Konzentration im Zusammenhang mit niedriger CYP2D6-Aktivität kompensieren könnte.

Eine im Journal of Clinical Oncology veröffentlichte Studie aus dem Jahr 2019 kann diejenigen beruhigen, die sich fragen, ob sie schlechte Metabolisierer sind.In dieser Studie fanden die Forscher keinen Zusammenhang zwischen CYP2D6-Genotypen oder Endoxifen-Konzentrationen und den klinischen Ergebnissen von Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

Es ist erwähnenswert, dass die Aktivität von CYP2D6 in den Sommermonaten tendenziell höher ist (es ist bis zu einem gewissen Grad von Vitamin D abhängig) und Vitamin-D-Tests für Frauen mit Brustkrebs wichtig sind.

Tamoxifen vs. Aromatasehemmer

Aromatasehemmer werden auch verwendet, um ein Wiederauftreten von Brustkrebs zu verhindern.Medikamente in dieser Klasse umfassen Aromasin (Exemestan), Arimidex (Anastrozol) und Femara (Letrozol). Es gibt mehrere Unterschiede zwischen diesen Medikamenten und Tamoxifen, die bestimmen, wer von ihnen profitieren kann und welche Risiken sie mit sich bringen.

Wirksamkeit bei prämenopausalen Frauen

Bei prämenopausalen Frauen wird der größte Teil des Östrogens im Körper von den Eierstöcken produziert. Nach der Menopause ist die Umwandlung von Androgenen (die in den Nebennieren produziert werden) in Östrogen die Hauptquelle für Östrogen. Aromatasehemmer wirken, indem sie diese Umwandlung blockieren und somit den Östrogenspiegel senken.

Da Aromatasehemmer kein Östrogen bekämpfen, das von den Eierstöcken produziert wird, sind sie vor der Menopause unwirksam, es sei denn, eine Frau hat eine Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke erhalten.Dies ist jedoch bei Tamoxifen nicht der Fall.

Wiederholungsrisiko

Bei postmenopausalen oder prämenopausalen Frauen, die eine ovarielle Suppressionstherapie erhalten haben, kann ein Aromatasehemmer einen größeren Nutzen bei der Verringerung des Rezidivrisikos bieten. Dies ist ein Grund, warum Onkologen empfehlen können, zu einem Aromatasehemmer zu wechseln, wenn Sie die Menopause erreichen, oder Sie mit einer Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke zu behandeln, um die Menopause einzuleiten.

Knochenschwund

Aromatasehemmer verursachen auch Wechseljahrsbeschwerden, können jedoch den Knochenabbau beschleunigen, anstatt ihn wie Tamoxifen zu reduzieren. Knochen- und Gelenkschmerzen können bei beiden Medikamentenklassen auftreten, treten jedoch bei Aromatasehemmern viel häufiger auf.

Kosten

In Bezug auf die Kosten ist die Tamoxifen-Therapie in der Regel viel günstiger als jeder der Aromatasehemmer.

Nebenwirkungen

Viele der häufigsten Nebenwirkungen von Tamoxifen sind im Wesentlichen die gleichen wie in den Wechseljahren, wenn die Östrogenmenge im Körper reduziert ist.

Häufige Nebenwirkungen von Tamoxifen sind:

• Hitzewallungen
• Nachtschweiß
• Vaginale Trockenheit
• Vaginaler Ausfluss
• Reduzierte Libido

Hitzewallungen sind tatsächlich mit einem besseren Überleben bei Brustkrebs verbunden.

Risiken

Die Wirkung von Tamoxifen auf das Endometriumgewebe kann das Risiko für Gebärmutterkrebs erhöhen. Das Risiko ist bei postmenopausalen Frauen am höchsten, aber immer noch selten. Frauen vor der Menopause, die mit Tamoxifen behandelt werden, haben kein bekanntes erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs und benötigen keine zusätzliche Überwachung über die routinemäßige gynäkologische Behandlung hinaus.

Tamoxifen kann auch Ihr Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln in den Beinen (tiefe Venenthrombose) oder in der Lunge (Lungenembolie) erhöhen. Es ist derzeit nicht sicher, aber Tamoxifen kann auch das Risiko eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls erhöhen.

Wechselwirkungen und Kontraindikationen

Wie bei vielen Medikamenten gibt es Situationen, in denen Tamoxifen nicht angewendet werden sollte oder in denen Vorsicht geboten ist.

Aufgrund der Art und Weise, wie es metabolisiert wird, kann Tamoxifen sowohl mit einigen gängigen verschreibungspflichtigen als auch mit rezeptfreien Medikamenten interagieren. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über alle anderen Medikamente, die Sie einnehmen, und stellen Sie sicher, dass auch Ihr Apotheker informiert ist. Insbesondere mehrere Antidepressiva sowie rezeptfreie Allergiemedikamente können die Wirksamkeit von Tamoxifen verringern.

Aufgrund einer relativ hohen Rate an Geburtsfehlern sollte Tamoxifen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden und das Medikament sollte mindestens zwei Monate vor dem Versuch einer Schwangerschaft abgesetzt werden.

Wie lange sollten Sie es dauern

Basierend auf klaren Erkenntnissen aus zwei großen randomisierten klinischen Phase-III-Studien (ATLAS und aTTom) ist eine 10-jährige statt einer 5-jährigen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen mit einem geringeren Rezidivrisiko und einer Verringerung der Brustkrebsmortalität verbunden.

Diese Verringerung des Wiederauftretens von Brustkrebs muss für jede Person gegen mögliche Nebenwirkungen abgewogen werden. Wenn Ihr Krebs beispielsweise ein relativ hohes Rezidivrisiko hat (z. B. wenn Lymphknoten positiv sind), kann der Nutzen einer längeren Behandlung das Risiko deutlich überwiegen. Wenn Ihr Tumor dagegen ein sehr geringes Rezidivrisiko hat, können die möglichen Nebenwirkungen von Tamoxifen (wie Blutgerinnsel) den möglichen Nutzen überwiegen.

Für Männer mit Brustkrebs im Frühstadium wird Tamoxifen für 5 Jahre empfohlen, mit der Option, die Medikation für weitere 5 Jahre fortzusetzen, für diejenigen mit hohem Rezidivrisiko.

Tamoxifen kann für einige Frauen mit Brustkrebs lebensrettend sein. Wie bei allen Medikamenten gibt es jedoch potenzielle Risiken und Nebenwirkungen. Die enge Zusammenarbeit mit Ihrem Arzt, während Sie dieses Medikament einnehmen, wird sicherstellen, dass Sie alle auftretenden Probleme erkennen.