Vom PDB-Eintrag 5dk3
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| Monoklonaler Antikörper | |
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| Art | Ganzer Antikörper |
| Quelle | Humanisiert (von der Maus) |
| Ziel | PD-1 |
| Klinische Daten | |
| Namen austauschen | Keytruda |
| Andere Namen | MK-3475, Lambrolizumab |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a614048 |
| Lizenzdaten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Routen von Verwaltung |
Intravenös |
| Drogenklasse | Antineoplastika |
| ATC-Code |
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| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung |
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| Kennungen | |
| CAS-Nummer |
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| DrugBank |
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| ChemSpider |
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| UNII |
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| KEGG |
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| ChEMBL |
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| ECHA InfoCard | 100.234.370 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C.6534H.10004N.1716Ö2036S.46 |
| Molmasse | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, unter dem Markennamen Keytruda vertrieben, ist ein humanisierter Antikörper, der in der Krebsimmuntherapie eingesetzt wird. Dieser Antikörper kann zur Behandlung von Melanomen, Lungenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Hodgkin-Lymphom und Magenkrebs verwendet werden. Dieser Antikörper wird durch langsame Injektion in eine Vene verabreicht.
Häufige Nebenwirkungen von Pembrolizumab sind Müdigkeit, Schmerzen des Bewegungsapparates, verminderter Appetit, juckende Haut (Juckreiz), Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, Fieber (Pyrexie), Husten, Atembeschwerden (Atemnot), Verstopfung, Schmerzen und Bauchschmerzen. Pembrolizumab ist ein IgG4-Isotyp-Antikörper, der einen Schutzmechanismus von Krebszellen blockiert und es dem Immunsystem ermöglicht, diese zu zerstören. Pembrolizumab zielt auf den programmierten Zelltodprotein 1 (PD-1) -Rezeptor von Lymphozyten ab. Es zielt auf den zellulären Weg von Proteinen ab, die sich in den körpereigenen Immunzellen und einigen Krebszellen befinden, die als PD-1 / PD-L1 bekannt sind.
Pembrolizumab wurde 2014 in den USA für die medizinische Anwendung zugelassen. 2017 wurde es von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA für jeden nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumor mit bestimmten genetischen Anomalien (Fehlpaarungsreparaturmangel oder Mikrosatelliteninstabilität) zugelassen. Pembrolizumab steht auf der Liste der wichtigsten Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation.
Medizinische Anwendungen
Ab 2019 wird Pembrolizumab über eine intravenöse Infusion zur Behandlung von inoperablem oder metastasiertem Melanom, metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) in bestimmten Situationen, als Erstbehandlung bei metastasiertem Blasenkrebs bei Patienten angewendet, die kein Cisplatin erhalten können. Chemotherapie und hohe PD-L1-Spiegel als Zweitlinientherapie für Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (HNSCC) nach platinbasierter Chemotherapie zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) und wiederkehrendes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus.
Für NSCLC ist Pembrolizumab eine Erstbehandlung, wenn der Krebs PD-L1, einen PD-1-Rezeptorliganden, überexprimiert und der Krebs keine Mutationen in EGFR oder ALK aufweist. Wenn bereits eine Chemotherapie verabreicht wurde, kann Pembrolizumab als Zweitlinientherapie eingesetzt werden. Wenn der Krebs jedoch EGFR- oder ALK-Mutationen aufweist, sollten zuerst Mittel eingesetzt werden, die auf diese Mutationen abzielen. Die Bewertung der PD-L1-Expression muss mit einer validierten und zugelassenen Begleitdiagnose durchgeführt werden.
Im Jahr 2017 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Pembrolizumab für jeden nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumor mit bestimmten genetischen Anomalien (Fehlpaarungsreparaturmangel oder Mikrosatelliteninstabilität). Dies war das erste Mal, dass die FDA ein Krebsmedikament genehmigte, das eher auf Tumorgenetik als auf Gewebetyp oder Tumorstelle basiert. Daher ist Pembrolizumab ein sogenanntes gewebeagnostisches Medikament.
In der Europäischen Union ist Pembrolizumab angezeigt für:
- die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen als Monotherapie.
- die adjuvante Behandlung von Erwachsenen mit Melanom im Stadium III und Lymphknotenbefall, die sich als Monotherapie einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
- die Erstbehandlung von metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 mit einem Tumoranteil von ≥ 50% (TPS) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen als Monotherapie exprimieren.
- die Erstbehandlung von metastasiertem nicht-Plattenepithelkarzinom bei Erwachsenen, deren Tumoren keine EGFR- oder ALK-positiven Mutationen aufweisen, in Kombination mit Pemetrexed- und Platin-Chemotherapie.
- die Erstbehandlung von metastasiertem Plattenepithelkarzinom bei Erwachsenen in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel.
- die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 mit einem TPS von ≥ 1% exprimieren und die zuvor mindestens eine Chemotherapie erhalten haben. Menschen mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten ebenfalls eine gezielte Therapie erhalten haben, bevor sie Keytruda als Monotherapie erhalten.
- die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL), bei denen die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) und Brentuximab-Vedotin (BV) fehlgeschlagen sind oder die transplantationsunfähig sind und die BV als Monotherapie nicht bestanden haben.
- die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom bei Erwachsenen, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie als Monotherapie erhalten haben.
- die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie in Frage kommen und deren Tumoren PD L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 als Monotherapie exprimieren.
- Die Erstbehandlung von metastasiertem oder nicht resezierbarem rezidivierendem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 1 als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit Platin und 5-Fluorouracil (5-FU) exprimieren.
- die Behandlung von rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 mit einem TPS von ≥ 50% exprimieren und bei oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie als Monotherapie fortschreiten.
- die Erstbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen in Kombination mit Axitinib.
Im Juni 2020 genehmigte die FDA eine neue Indikation für Pembrolizumab als Erstbehandlung für Menschen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Darmkrebs mit hoher Instabilität (MSI-H) oder Fehlpaarungsreparatur (dMMR). Die Zulassung markiert die erste Immuntherapie, die für diese Bevölkerung in den USA als Erstbehandlung zugelassen ist und die Menschen ohne Chemotherapie verabreicht wird.
Im März 2021 genehmigte die FDA Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie auf Platin- und Fluorpyrimidin-Basis zur Behandlung von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Ösophagus- oder Gastroösophagealkarzinom (GEJ) (Tumoren mit Epizentrum 1 bis 5 Zentimeter über dem gastroösophagealen Übergang) bei Personen, für die keine Kandidaten sind chirurgische Resektion oder definitive Radiochemotherapie.
Kontraindikationen
Wenn eine Person Kortikosteroide oder Immunsuppressiva einnimmt, sollten diese Medikamente vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab abgesetzt werden, da sie Pembrolizumab beeinträchtigen können. Sie können angewendet werden, nachdem Pembrolizumab gegen immunbedingte Nebenwirkungen eingesetzt wurde.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten bei der Einnahme von Pembrolizumab Verhütungsmittel anwenden. Es sollte schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, da Tierstudien gezeigt haben, dass es die Toleranz gegenüber dem Fötus verringern und das Risiko einer Fehlgeburt erhöhen kann. Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in der Muttermilch vorhanden ist.
Bis 2017 war das Medikament nicht bei Menschen mit aktiven Infektionen (einschließlich HIV-, Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektionen), Nieren- oder Lebererkrankungen, aktiven ZNS-Metastasen, aktiven systemischen Autoimmunerkrankungen, interstitiellen Lungenerkrankungen, früheren Lungenentzündungen und Patienten getestet worden Menschen mit einer schweren Reaktion auf einen anderen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte.
Nebenwirkungen
Menschen hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen auf Pembrolizumab. Es gab auch schwerwiegende immunbedingte Nebenwirkungen, einschließlich Lungenentzündungen (einschließlich tödlicher Fälle) und Entzündungen endokriner Organe, die eine Entzündung der Hypophyse, der Schilddrüse (die bei verschiedenen Menschen sowohl Hypothyreose als auch Hyperthyreose verursachte) und Pankreatitis verursachten, die Typ verursachte 1 Diabetes und diabetische Ketoazidose; Einige Menschen mussten deshalb eine lebenslange Hormontherapie erhalten (z. B. Insulintherapie oder Schilddrüsenhormone). Menschen hatten auch Dickdarmentzündungen, Leberentzündungen, Nierenentzündungen aufgrund des Arzneimittels.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit (24%), Hautausschlag (19%), Juckreiz (Juckreiz) (17%), Durchfall (12%), Übelkeit (11%) und Gelenkschmerzen (Arthralgie) (10%).
Andere Nebenwirkungen, die zwischen 1% und 10% der Personen auftreten, die Pembrolizumab einnehmen, sind Anämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, Verzerrung des Geschmackssinns, trockenes Auge, Bluthochdruck, Bauchschmerzen, Verstopfung, trockener Mund, schwere Haut Reaktionen, Vitiligo, verschiedene Arten von Akne, trockene Haut, Ekzeme, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Arthritis, Schwäche, Ödeme, Fieber, Schüttelfrost, Myasthenia gravis und grippeähnliche Symptome.
Wirkmechanismus
Pembrolizumab ist ein therapeutischer Antikörper, der an auf Lymphozyten befindliches PD-1 bindet und dieses blockiert. Dieser Rezeptor ist im Allgemeinen dafür verantwortlich, dass das Immunsystem das körpereigene Gewebe nicht angreift. Es ist ein sogenannter Immun-Checkpoint. Normalerweise bindet der PD-1-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen an die Liganden PD-L1 oder PD-L2 auf anderen Zellen und deaktiviert eine mögliche T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen normale Zellen im Körper. Viele Krebsarten stellen Proteine wie PD-L1 her, die an PD-1 binden, wodurch die Fähigkeit des Körpers, den Krebs selbst abzutöten, beeinträchtigt wird. Die Hemmung von PD-1 auf den Lymphozyten verhindert, dass es an Liganden bindet, die eine Immunantwort deaktivieren, wodurch das Immunsystem auf Krebszellen abzielen und diese zerstören kann. Dieser Mechanismus ermöglicht es dem Immunsystem auch, den Körper selbst anzugreifen, und Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab haben infolgedessen Nebenwirkungen auf eine Immunfunktionsstörung.
Tumoren mit Mutationen, die eine beeinträchtigte Reparatur von DNA-Fehlpaarungen verursachen, was häufig zu einer Mikrosatelliteninstabilität führt, neigen dazu, viele mutierte Proteine zu erzeugen, die als Tumorantigene dienen könnten. Pembrolizumab scheint die Clearance eines solchen Tumors durch das Immunsystem zu erleichtern, indem verhindert wird, dass das Self-Checkpoint-System die Clearance blockiert.
Pharmakologie
Da Pembrolizumab durch unspezifischen Katabolismus aus dem Kreislauf entfernt wird, werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet und es wurden keine Studien zu Eliminationswegen durchgeführt. Die systemische Clearance [rate] beträgt etwa 0,2 l / Tag und die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 25 Tage.
Chemie und Fertigung
Pembrolizumab ist ein Immunglobulin G4 mit einer variablen Region gegen den humanen PD-1-Rezeptor, eine humanisierte monoklonale Maus [228-L-proline(H10-S>P)]γ4-Disulfid der schweren Kette (134-218 ′) und ein humanisiertes monoklonales κ-Dimer der leichten Kette der Maus (226-226): 229-229) -Bisdisulfid.
Es wird rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.
Pembrolizumab hatte bei seiner Einführung (Ende 2014) einen Preis von 150.000 USD pro Jahr.
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