Wer profitiert wahrscheinlich von einer Immun-Checkpoint-Blockade?

Die Idee, das eigene Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs zu nutzen, ist nicht neu, aber die Umsetzung dieses Konzepts in die medizinische Praxis war ein harter Kampf.

Die gute Nachricht ist, dass mit dem jüngsten Erfolg von Medikamenten, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden, die Anwendung der Immuntherapie zur Behandlung von Krebs wiederbelebt wurde. Neben der Entwicklung weiterer Immun-Checkpoint-Inhibitoren suchen Forscher jetzt nach Wegen, um die besten Kandidaten für solche Medikamente besser zu identifizieren.

Mit anderen Worten, Experten wollen herausfinden, welche Patienten am ehesten von dieser Art der Immuntherapie profitieren, d. h. wessen Krebs durch diese Behandlung am ehesten schrumpfen oder sogar verschwinden wird.

Die Antworten sind nicht einfach, daher lohnt es sich, sich etwas Zeit zu nehmen, um die Grundlagen dieser fortschreitenden Forschung zu verstehen.

Reaktion auf Immun-Checkpoint-Blockade: Biomarker

Forscher untersuchen Möglichkeiten, um herauszufinden, welche Immuntherapien für jeden Patienten am effektivsten sind. Im Idealfall möchte ein Onkologe (ein Arzt, der sich auf die Behandlung von Krebs spezialisiert hat) die Krebszellen einer Person auf einen Biomarker (oder mehrere Biomarker) testen.

Diese Biomarker würden die Wahrscheinlichkeit einer Person vorhersagen, auf eine bestimmte Immuntherapie anzusprechen. Auf diese Weise werden weder Zeit noch potenzielle Nebenwirkungen mit einem Medikament verschwendet, von dem bereits bekannt ist, dass es bei dieser Art von Krebszellen weniger wirksam ist.

Drei Beispiele für Krebs-Biomarker, die helfen können, die Reaktion einer Person auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorherzusagen, sind:

• PD-L1-Expression (ob Zellen innerhalb eines Tumors ein Protein exprimieren, das als programmierter Todesligand bezeichnet wird 1)
• Mutationslast (ob Zellen innerhalb eines Tumors hohe Raten an genetischen Mutationen tragen)
• Mismatch-Reparaturstatus (ob Zellen innerhalb eines Tumors mangelhaft oder kompetent sind)

Lassen Sie uns diese drei Biomarker genauer untersuchen. Auf diese Weise können Sie ein wenig von der Wissenschaft verstehen, warum ein Checkpoint-Inhibitor des Immunsystems bei einer Person wirken kann und bei einer anderen nicht.

PD-L1-Ausdruck

PDL-1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert wird. Sein Zweck besteht darin, das Immunsystem dazu zu bringen, zu glauben, dass diese Krebszellen gesund oder „gut“ sind. Auf diese Weise vermeidet der Tumor einen Angriff des Immunsystems – eine hinterhältige, aber ausgeklügelte und ausweichende Taktik.

Allerdings gibt es mittlerweile Medikamente, die PD-L1 blockieren. Auf diese Weise wird der Krebs vom Immunsystem erkannt, weil die Krebszellen sozusagen ihre Maske verloren haben. Medikamente, die PD-L1 blockieren, werden Checkpoint-Inhibitoren des Immunsystems genannt und umfassen:

• Tecentriq (Atezolizumab): blockiert PD-L1
• Bavencio (Avelumab): blockiert PD-L1
• Imfinzi (Durvalumab): blockiert PD-L1

Diese Medikamente waren bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Krebsarten wie Blasenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Merkelzell-Hautkrebs hilfreich.

Es gibt auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die PD-1 blockieren (das an PD-L1 bindet und auch von Krebszellen exprimiert werden kann), und dazu gehören:

• Opdivo (Nivolumab): blockiert PD-1
• Keytruda (Pembrolizumab): blockiert PD-1

Die Forschung zeigt, dass diese Medikamente bei der Behandlung von Krebserkrankungen wie Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Kopf- und Halskrebs und Hodgkin-Lymphom nützlich sind.

Auf der Suche nach Biomarkern, die die Wahrscheinlichkeit bestimmen, mit der eine Person auf eines der oben genannten Medikamente anspricht, haben Forscher damit begonnen, Krebszellen auf PD-L1 zu testen. Obwohl die Forschung zeigt, dass die PD-L1-Expression der am engsten mit der Reaktion auf einen PD-L1- oder PD-1-Blocker verbundene Faktor ist, muss noch mehr Forschung betrieben werden.

Mit anderen Worten, die PD-L1-Expression allein ist möglicherweise kein ausreichender Indikator dafür, ob der Krebs einer Person mit einem der oben genannten Medikamente schrumpft oder verschwindet. Es ist kein perfekter Biomarker, aber bisher ein guter.

Mutationslast

Neben der PD-L1-Expression auf Krebszellen haben Forscher den Zusammenhang zwischen der Mutationslast eines Tumors und seiner Reaktion auf einen Immun-Checkpoint-Inhibitor untersucht.

Um zu verstehen, was eine Mutationslast ist, müssen Sie zunächst verstehen, was eine Mutation ist und wie diese mit Krebs zusammenhängt.

Was ist eine Mutation?

Eine Mutation ist eine Veränderung der DNA-Sequenz, aus der ein Gen besteht. Mutationen können erblich (d. h. von Ihren Eltern weitergegeben) oder erworben sein.

Bei erworbenen Mutationen ist die Mutation nur in den Körperzellen (alle Zellen des Körpers, aber Ei- und Samenzellen) vorhanden, sodass sie nicht an die nächste Generation weitergegeben werden können. Erworbene Mutationen können durch Umweltfaktoren wie Sonnenschäden oder Rauchen oder durch einen Fehler entstehen, der auftritt, wenn die DNA einer Zelle sich selbst kopiert (sogenannte Replikation).

Wie in normalen Zellen treten auch in Krebszellen erworbene Mutationen auf, und bestimmte Krebsarten weisen eine höhere Mutationsrate auf als andere. Zwei Krebsarten, die eine hohe Anzahl an somatischen Mutationen aufweisen, sind beispielsweise Lungenkrebs durch Zigarettenrauch und Melanome durch Sonneneinstrahlung.

Was ist eine hohe Mutationslast?

Es gibt Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass Tumore mit hohen Raten an somatischen Mutationen (höhere Mutationslast) eher auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen als Tumoren mit niedrigeren Raten an genetischen Mutationen.

Dies ist sinnvoll, da ein Tumor mit mehr Mutationen theoretisch für das Immunsystem eines Menschen besser erkennbar wäre. Mit anderen Worten, es ist schwer, all diese Anomalien der Gensequenz zu verbergen.

Tatsächlich führen diese neuen Gensequenzen zu neuen tumorspezifischen Proteinen, die als Neoantigene bezeichnet werden. Es sind diese Neoantigene, die hoffentlich vom Immunsystem erkannt und angegriffen werden (genannt immunogene Krebs-Neoantigene, weil sie eine Immunantwort hervorrufen).

Nicht übereinstimmender Reparaturstatus

Der menschliche Körper durchläuft einen ständigen Reparaturprozess, um DNA-Fehler zu beheben, die während der Zellreplikation entstanden sind. Dieser Vorgang zur Reparatur von DNA-Fehlern wird als Mismatch-Reparatur bezeichnet.

Die Forschung zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat gezeigt, dass der Mismatch-Repair-Status eines Tumors verwendet werden kann, um die Reaktion einer Person auf eine Immuntherapie vorherzusagen. Insbesondere Tumoren, bei denen die Fehlpaarungsreparatur defizient ist (was bedeutet, dass beide Kopien des Fehlpaarungsreparaturgens mutiert oder zum Schweigen gebracht wurden) können DNA-Fehler nicht reparieren.

Wenn Krebszellen eine verminderte Fähigkeit haben, DNA-Schäden zu reparieren, können sie viele Mutationen ansammeln, die sie für das Immunsystem erkennbar machen. Mit anderen Worten, sie beginnen sich immer mehr von normalen (nicht krebsartigen) Zellen zu unterscheiden.

Die Forschung zeigt, dass Krebs mit Mismatch-Repair-Mangel viele weiße Blutkörperchen enthält, die den Blutkreislauf verlassen haben, um in den Tumor einzudringen – ein Zeichen für eine robuste Immunantwort und ein Hinweis darauf, dass dieser Krebs viel anfälliger für eine Immuntherapie ist.

Dies steht im Gegensatz zu Tumoren, die Mismatch-Repair-fähig sind und eine geringe Tumorinfiltration mit weißen Blutkörperchen aufweisen.

Krebs und das Immunsystem: Ein komplexes Zusammenspiel

Das Aufkommen von Immuntherapien, die auf Checkpoint-Proteine ​​abzielen, hat denjenigen, die Krebs behandeln und erleiden, Aufregung und Hoffnung gebracht. Angesichts des unvollkommenen Biomarkers der PD-L1-Expression müssen jedoch andere zuverlässige Biomarker identifiziert und untersucht werden. Während Mutationslast und DNA-Reparatur-Mismatch ein guter Anfang sind, müssen die Tests noch für den Einsatz bei Patienten validiert werden.

Damit lässt sich die Wahrscheinlichkeit einer Person, auf eine bestimmte Immuntherapie anzusprechen, wahrscheinlich aus einer Analyse verschiedener Datentypen ermitteln – sozusagen des genetischen Profils des Tumors.

Zum Schluss ist es wichtig, sich nicht zu sehr mit den komplexen Details, die hier vorgestellt werden, zu verzetteln.

Bitte haben Sie vielmehr Verständnis dafür, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren zwar vielversprechend und äußerst aufregend sind, jedoch nur von der FDA zur Behandlung bestimmter Krebsarten und -stadien zugelassen sind. Sie können die Antwort für Sie oder einen geliebten Menschen sein oder auch nicht, aber sie zeigen enorme Fortschritte bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für Krebs. Bleiben Sie in jedem Fall hoffnungsvoll und setzen Sie Ihre belastbare Reise fort.