Was ist Vincristin?

Die meisten Menschen haben einige Nebenwirkungen durch die Behandlung mit Vincristin. Im Allgemeinen verursacht es eine Veränderung der Empfindung, Haarausfall, Verstopfung, Schwierigkeiten beim Gehen und Kopfschmerzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen können neuropathische Schmerzen, Lungenschäden oder niedrige weiße Blutkörperchen sein, die das Infektionsrisiko erhöhen. Die Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Geburtsfehlern führen. Es verhindert, dass sich Zellen richtig teilen.

Vincristin wurde erstmals 1961 isoliert. Es steht auf der Liste der wichtigsten Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist ein Vinca-Alkaloid, das aus dem Immergrün Madagaskars gewonnen werden kann Catharanthus roseus.

Medizinische Anwendungen

Vincristin wird über eine intravenöse Infusion zur Verwendung in verschiedenen Arten von Chemotherapien verabreicht. Seine Hauptanwendungen sind das Non-Hodgkin-Lymphom als Teil des Chemotherapie-Regimes CHOP, das Hodgkin-Lymphom als Teil des MOPP-, COPP-, BEACOPP- oder das weniger beliebte Stanford V-Chemotherapie-Regime bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und die Behandlung des Nephroblastoms. Es wird auch verwendet, um bei ALL mit Dexamethason und L-Asparaginase eine Remission zu induzieren, und in Kombination mit Prednison, um Leukämie bei Kindern zu behandeln. Vincristin wird gelegentlich als Immunsuppressivum verwendet, beispielsweise bei der Behandlung von thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP) oder chronischer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP).

Nebenwirkungen

Die Hauptnebenwirkungen von Vincristin sind chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie, Hyponatriämie, Verstopfung und Haarausfall.

Eine durch Chemotherapie induzierte periphere Neuropathie kann schwerwiegend sein und ein Grund sein, die Verwendung von Vincristin zu reduzieren oder zu vermeiden. Die Symptome hierfür sind fortschreitende und anhaltende Kribbeln, Schmerzen und Überempfindlichkeit gegen Kälte, die in Händen und Füßen beginnen und manchmal Arme und Beine betreffen. Eines der ersten Symptome einer peripheren Neuropathie ist Fußtropfen: Eine Person mit einer Familiengeschichte von Fußtropfen und / oder Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) sollte die Einnahme von Vincristin vermeiden. Eine Studie aus dem Jahr 2021 hat gezeigt, dass Anakinra die Neuropathie reduzieren kann.

Die versehentliche Injektion von Vinca-Alkaloiden in den Spinalkanal (intrathekale Verabreichung) ist mit einer Sterblichkeitsrate von nahezu 100 Prozent äußerst gefährlich. Die medizinische Literatur dokumentiert Fälle von aufsteigender Lähmung aufgrund massiver Enzephalopathie und Demyelinisierung des Spinalnervs, begleitet von hartnäckigen Schmerzen, die fast gleichmäßig zum Tod führen. Mehrere Patienten haben nach aggressiver und sofortiger Intervention überlebt. Rettungsbehandlungen bestehen aus dem Auswaschen der Liquor cerebrospinalis und der Verabreichung von Schutzmedikamenten. Kinder können nach dieser Verletzung besser abschneiden. Ein Kind, das zum Zeitpunkt der Injektion aggressiv behandelt wurde, erholte sich fast vollständig mit nur leichten neurologischen Defiziten. Eine bedeutende Serie versehentlicher intrathekaler Vincristin-Verabreichung trat 2007 in China auf, als festgestellt wurde, dass Chargen von Cytarabin und Methotrexat (beide häufig intrathekal verwendet) der Firma Shanghai Hualian mit Vincristin kontaminiert waren.

Der übermäßige Gebrauch von Vincristin kann auch zu einer Arzneimittelresistenz durch Überexpression der p-Glykoproteinpumpe (Pgp) führen. Es wird versucht, die Resistenz durch Zugabe von Derivaten und Substituenten zum Vincristinmolekül zu überwinden.

Wirkmechanismus

Vincristin wirkt teilweise, indem es an das Tubulinprotein bindet und die Polymerisation der Tubulindimere unter Bildung von Mikrotubuli verhindert, wodurch die Zelle während der Metaphase nicht in der Lage ist, ihre Chromosomen zu trennen. Die Zelle unterliegt dann einer Apoptose. Das Vincristinmolekül hemmt die Leukozytenproduktion und -reifung. Ein Nachteil von Vincristine ist jedoch, dass es nicht nur die Teilung von Krebszellen beeinflusst. Es betrifft alle sich schnell teilenden Zelltypen, was es für die sehr spezifische Verabreichung des Arzneimittels erforderlich macht.

Pharmakologie

Die natürliche Extraktion von Vincristin aus Catharanthus roseus wird mit einer prozentualen Ausbeute von weniger als 0,0003% hergestellt. Aus diesem Grund werden alternative Verfahren zur Herstellung von synthetischem Vincristin verwendet. Vincristin entsteht durch die Halbsynthesekupplung der Indolalkaloide Vindolin und Catharanthin in der Vinca-Pflanze. Es kann jetzt auch durch eine stereokontrollierte Totalsynthesetechnik synthetisiert werden, die die korrekte Stereochemie an C18 ‚und C2‘ beibehält. Die absolute Stereochemie an diesen Kohlenstoffen ist für die Antikrebsaktivität von Vincristin verantwortlich.

Die Liposomenverkapselung von Vincristin erhöht die Wirksamkeit des Vincristin-Arzneimittels bei gleichzeitiger Verringerung der damit verbundenen Neurotoxizität. Die Einkapselung von Liposomen erhöht die Plasmakonzentration und die Lebensdauer des Kreislaufs von Vincristin im Körper und ermöglicht es dem Arzneimittel, leichter in Zellen einzudringen.

Geschichte

Studien in den 1950er Jahren, die seit Jahrhunderten als Volksheilmittel verwendet werden, zeigten, dass das rosige Immergrün Catharanthus roseus enthielt über 120 Alkaloide, von denen viele biologisch aktiv sind, wobei die beiden wichtigsten Vincristin und Vinblastin sind. Während erste Studien zur Anwendung bei Diabetes mellitus enttäuschend waren, führte die Entdeckung, dass es Myelosuppression (verminderte Aktivität des Knochenmarks) verursachte, zu Studien an Mäusen mit Leukämie, deren Lebensdauer durch die Verwendung eines Vinca-Präparats verlängert wurde. Die Behandlung der gemahlenen Pflanze mit Skelly-B-Entfettungsmittel und einem sauren Benzolextrakt führte zu einer Fraktion, die als „Fraktion A“ bezeichnet wurde. Diese Fraktion wurde weiter mit Aluminiumoxid, Chromatographie, Trichlormethan, Benz-Dichlormethan und Trennung durch pH behandelt, um Vincristin zu ergeben.

Vincristin wurde im Juli 1963 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) unter dem Handelsnamen Oncovin zugelassen und von der Eli Lilly Company vermarktet. Das Medikament wurde ursprünglich von einem Team der Lilly Research Laboratories entdeckt, wo gezeigt wurde, dass Vincristin künstlich induzierte Leukämie bei Mäusen heilt. Vincristin induzierte auch eine Remission von akuten Leukämien im Kindesalter.

Die Herstellung von Vincristin erforderte eine Tonne getrocknete Immergrünblätter, um eine Unze Vincristin herzustellen. Immergrün wurde auf einer Ranch in Texas angebaut.

Kontroverse

Pharmazeutische Bioprospektion

Die Ursprünge von Vincristine werden als Beispiel für die pharmazeutische Bioprospektion in den Bereichen Ethnobotanik und Ethnomedizin diskutiert. Einige betrachten die Catharanthus Roseus Pflanze, von der Vincristin abgeleitet ist, und seine Volksheilmittel, die in Madagaskar endemisch sind, und dass Madagaskar Lizenzgebühren aus dem Verkauf von Vincristin verweigert wurden. Jedoch, Catharanthus Roseus hat eine dokumentierte Geschichte in der Volksmedizin Behandlungen an anderen Orten. 1963 gaben Lilly-Forscher zu, dass die Pflanze in Brasilien zur Behandlung von Blutungen, Skorbut, Zahnschmerzen und chronischen Wunden eingesetzt wurde. in Britisch-Westindien zur Behandlung von diabetischen Geschwüren; und auf den Philippinen und in Südafrika als orales hypoglykämisches Mittel – aber nicht zur Behandlung von Krebs.

Catharanthus roseus ist seit vor der industriellen Revolution eine kosmopolitische Spezies, und die Verwendung der Pflanze in Volksheilmitteln deutete auf eine allgemeine Bioaktivität bei der Behandlung von Diabetes hin, nicht auf Krebs. Mitte des 18. Jahrhunderts verzeichnete die Botanikerin Judith Sumner die Ankunft von Catharanthus Rosen im Londoner Chelsea Physic Garden vom Jardin des plantes in Paris. Es ist unklar, wie die Anlage zum ersten Mal in Paris ankam und wie ihre Ursprünge in Madagaskar entstanden sind, abgesehen von Berichten über den Transport von frühen europäischen Forschern aus Madagaskar. Vincristine wurde ursprünglich zu Selbstkosten vertrieben, um die Zugänglichkeit zu verbessern. Später wurde jedoch auf ein gewinnorientiertes Modell umgestellt, um die Produktions- und Entwicklungskosten zu decken. Laut Michael Brown ist Vincristin vielleicht kein ordentliches Beispiel für pharmazeutische Bioprospektion, aber es zeigt, wie Arzneimittel mit einer Vorgeschichte in der Volksmedizin Ansprüche an geistiges Eigentum haben, die schwer zu entwirren sind.

Da ethonobotanische Studien und pharmazeutische Bioprospektion von traditionellem Wissen indigener Gemeinschaften abhängen, wirft der Prozess der Beschaffung von botanischem und biologischem Wissen Fragen der richtigen Darstellung des indigenen und lokalen Wissens auf.