Was ist Krebsstammzelle?

Krebsstammzellen ((CSC) sind Krebszellen (gefunden in Tumoren oder hämatologischen Krebsarten), die Eigenschaften besitzen, die mit normalen Stammzellen verbunden sind, insbesondere die Fähigkeit, alle Zelltypen hervorzurufen, die in einer bestimmten Krebsprobe gefunden werden. CSC sind daher tumorigen (tumorbildend), möglicherweise im Gegensatz zu anderen nicht tumorigenen Krebszellen. CSC kann Tumore durch die Stammzellprozesse der Selbsterneuerung und Differenzierung in mehrere Zelltypen erzeugen. Es wird angenommen, dass solche Zellen in Tumoren als eigenständige Population bestehen bleiben und Rückfälle und Metastasen verursachen, indem sie neue Tumoren hervorrufen. Daher hofft die Entwicklung spezifischer Therapien, die auf CSC abzielen, auf eine Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität von Krebspatienten, insbesondere bei Patienten mit metastasierender Erkrankung.

Bestehende Krebsbehandlungen wurden größtenteils auf der Grundlage von Tiermodellen entwickelt, bei denen Therapien, die die Schrumpfung des Tumors fördern können, als wirksam angesehen wurden. Tiere liefern jedoch kein vollständiges Modell der menschlichen Krankheit. Insbesondere bei Mäusen, deren Lebensspanne zwei Jahre nicht überschreitet, ist ein Tumorrückfall schwer zu untersuchen.

Die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen wird in den Anfangsstadien des Tests häufig anhand der Ablationsfraktion der Tumormasse (fraktionierte Abtötung) gemessen. Da CSC einen kleinen Teil des Tumors ausmachen, muss dies nicht unbedingt für Medikamente ausgewählt werden, die spezifisch auf die Stammzellen wirken. Die Theorie legt nahe, dass herkömmliche Chemotherapien differenzierte oder differenzierende Zellen abtöten, die den Hauptteil des Tumors ausmachen, aber keine neuen Zellen erzeugen. Eine Population von CSC, die dazu geführt hat, könnte unberührt bleiben und einen Rückfall verursachen.

Krebsstammzellen wurden erstmals Ende der 90er Jahre von John Dick bei akuter myeloischer Leukämie identifiziert. Seit den frühen 2000er Jahren sind sie ein intensiver Schwerpunkt der Krebsforschung. Der Begriff selbst wurde 2001 in einem viel zitierten Artikel von den Biologen Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke und Irving Weissman geprägt.

Tumorausbreitungsmodelle

In verschiedenen Tumorsubtypen weisen Zellen innerhalb der Tumorpopulation eine funktionelle Heterogenität auf und Tumore werden aus Zellen mit verschiedenen Proliferations- und Differenzierungskapazitäten gebildet. Diese funktionelle Heterogenität zwischen Krebszellen hat zur Schaffung mehrerer Vermehrungsmodelle geführt, um die Heterogenität und Unterschiede in der Tumorregenerationskapazität zu berücksichtigen: die Krebsstammzelle (CSC) und das stochastische Modell. Bestimmte Perspektiven behaupten jedoch, dass diese Abgrenzung künstlich ist, da beide Prozesse in Bezug auf die tatsächlichen Tumorpopulationen komplementär ablaufen. Wichtig ist, dass beobachtet wird, dass im gesunden menschlichen Ösophagusepithel die proliferative Belastung durch ein sich stochastisch teilendes Basalepithel gedeckt wird. Beim Übergang zum präkanzerösen Barrett-Ösophagus-Epithel erscheint jedoch ein kleines dediziertes Stammzellkompartiment, das die Proliferation des Epithels unterstützt, während gleichzeitig Hinweise auf ein stochastisch teilendes Kompartiment vorliegen, das zur Erhaltung des Gewebes beiträgt. Zumindest für bestimmte neoplastische Gewebe erhalten und vergrößern daher dedizierte Stammzellkompartimente die Größe des transformierten Kompartiments.

Das Krebsstammzellmodell

Das Krebsstammzellmodell, auch als Hierarchisches Modell bekannt, schlägt vor, dass Tumore hierarchisch organisiert sind (CSC liegt an der Spitze (Abbildung 3)). Innerhalb der Krebspopulation der Tumoren gibt es Krebsstammzellen (CSC), die tumorigene Zellen sind und unterscheiden sich biologisch von anderen Subpopulationen. Sie haben zwei definierende Merkmale: ihre langfristige Fähigkeit zur Selbsterneuerung und ihre Fähigkeit, sich in Nachkommen zu differenzieren, die nicht tumorigen sind, aber dennoch zum Wachstum des Tumors beitragen. Dieses Modell legt nahe, dass nur bestimmte Subpopulationen von Krebsstammzellen das Fortschreiten von Krebs steuern können, was bedeutet, dass bestimmte (intrinsische) Merkmale identifiziert und dann gezielt eingesetzt werden können, um einen Tumor langfristig zu zerstören, ohne dass der Krebs bekämpft werden muss ganzer Tumor.

Stochastisches Modell

Damit eine Zelle krebsartig wird, muss sie eine signifikante Anzahl von Änderungen an ihrer DNA-Sequenz erfahren. Dieses Zellmodell legt nahe, dass diese Mutationen bei jeder Zelle im Körper auftreten können, was zu Krebs führt. Im Wesentlichen schlägt diese Theorie vor, dass alle Zellen die Fähigkeit haben, tumorigen zu sein, wodurch alle Tumorzellen mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung oder Differenzierung äquipotent werden, was zu einer Tumorheterogenität führt, während andere in Nicht-CSC differenzieren können. Das Potenzial der Zelle kann durch unvorhergesehene genetische oder epigenetische Faktoren beeinflusst werden, was zu phänotypisch unterschiedlichen Zellen sowohl in den tumorigenen als auch in den nicht tumorigenen Zellen führt, aus denen der Tumor besteht. Nach dem „stochastischen Modell“ (oder „klonalen Evolutionsmodell“) könnte jede Krebszelle in einem Tumor die Fähigkeit erlangen, sich selbst zu erneuern und zu den zahlreichen und heterogenen Linien von Krebszellen zu differenzieren, die einen Tumor gefährden

Diese Mutationen könnten sich progressiv ansammeln und die Resistenz und Fitness von Zellen verbessern, die es ihnen ermöglichen, andere Tumorzellen, besser bekannt als das somatische Evolutionsmodell, zu übertreffen. Das klonale Evolutionsmodell, das sowohl im CSC-Modell als auch im stochastischen Modell auftritt, postuliert, dass mutierte Tumorzellen mit einem Wachstumsvorteil andere übertreffen. Zellen in der dominanten Population haben ein ähnliches Potenzial zur Initiierung des Tumorwachstums. (Figur 4).

Diese beiden Modelle schließen sich nicht gegenseitig aus, da CSC selbst eine klonale Evolution durchlaufen. Daher kann das sekundär dominantere CSC auftreten, wenn eine Mutation aggressivere Eigenschaften verleiht (Abbildung 5).

CSC- und stochastische Modelle zusammenbinden

Eine Studie aus dem Jahr 2014 argumentiert, dass die Kluft zwischen diesen beiden kontroversen Modellen durch eine alternative Erklärung der Tumorheterogenität überbrückt werden kann. Sie demonstrieren ein Modell, das sowohl Aspekte des stochastischen als auch des CSC-Modells umfasst. Sie untersuchten die Plastizität von Krebsstammzellen, bei der Krebsstammzellen zwischen In-Krebs-Stammzellen (Nicht-CSC) und CSC über in situ übergehen können, was ein stochastischeres Modell unterstützt. Die Existenz sowohl biologisch unterschiedlicher Nicht-CSC- als auch CSC-Populationen unterstützt jedoch ein stärker CSC-Modell, was darauf hindeutet, dass beide Modelle eine wichtige Rolle bei der Tumorheterogenität spielen könnten.

Das Krebsstammzell-Immunologiemodell

Dieses Modell legt nahe, dass immunologische Eigenschaften für das Verständnis der Tumorentstehung und Heterogenität wichtig sein können. Als solche können CSCs bei einigen Tumoren sehr selten sein, aber einige Forscher fanden heraus, dass ein großer Teil der Tumorzellen Tumore auslösen kann, wenn sie in stark immungeschwächte Mäuse transplantiert werden, und stellten daher die Relevanz seltener CSC in Frage. Sowohl Stammzellen als auch CSC besitzen jedoch einzigartige immunologische Eigenschaften, die sie gegenüber Immunüberwachung hochresistent machen. Daher kann möglicherweise nur CSC bei Patienten mit funktioneller Immunüberwachung Tumore aussäen, und das Immunprivileg kann ein Schlüsselkriterium für die Identifizierung von CSC sein. Darüber hinaus legt das Modell nahe, dass CSC anfänglich von Stammzellnischen abhängig sein könnte und CSC dort als Reservoir fungieren könnte, in dem sich Mutationen über Jahrzehnte ansammeln können, ohne dass das Immunsystem dies einschränkt. Klinisch offene Tumoren können wachsen, wenn:
A) CSC verlieren ihre Abhängigkeit von Nischenfaktoren (weniger differenzierte Tumoren),
B) ihre Nachkommen von hochproliferativen, aber anfänglich immunogenen normalen Tumorzellen entwickeln Mittel, um der Immunüberwachung zu entgehen oder
C) Das Immunsystem kann seine tumorsuppressive Fähigkeit verlieren, z. B. aufgrund des Alterns.

Heterogenität (Marker)

CSC-Heterogenität ist ein Pool differenzierter und undifferenzierter Tumorzellen, die durch Zellen aufgefüllt werden, die sowohl tumor- als auch stammzellähnliche Eigenschaften besitzen und innerhalb der einzelnen Tumormasse eine phänotypische und metabolische Heterogenität aufweisen. Es gibt zwei Theorien, um die phänotypische und metabolische Heterogenität von CSC zu erklären. klonale Variation und Krebsstammzelltheorie. Während die frühere Theorie die Rolle der genetischen, epigenetischen und Mikroumgebung vorschreibt, in der sich Tumorzellen befinden, um undifferenzierte tumorigene Merkmale zu erwerben. Die letztere Theorie konzentriert sich mehr auf die von Stammzellen erworbenen Malignitätsmerkmale, bei denen diese undifferenzierten und stark tumorigenen Stammzellen die differenzierte Tumormasse neu bevölkern.

CSC wurden in verschiedenen soliden Tumoren identifiziert. Üblicherweise werden für normale Stammzellen spezifische Marker zur Isolierung von CSC aus soliden und hämatologischen Tumoren verwendet. Zu den am häufigsten für die CSC-Isolierung verwendeten Markern gehören: CD133 (auch bekannt als PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 und EpCAM (Epithelzelladhäsionsmolekül, auch bekannt als epithelspezifisches Antigen, ESA).

CD133 (Prominin 1) ist ein Glykoprotein mit fünf Transmembrandomänen, das auf CD34 exprimiert wird⁺ Stamm- und Vorläuferzellen, in Endothelvorläufern und fetalen neuralen Stammzellen. Es wurde mit seinem als AC133 bekannten glykosylierten Epitop nachgewiesen.

EpCAM (Epithelzelladhäsionsmolekül, ESA, TROP1) ist hämophiles Ca.²⁺-unabhängiges Zelladhäsionsmolekül, das auf der basolateralen Oberfläche der meisten Epithelzellen exprimiert wird.

CD90 (THY1) ist ein Glycosylphosphatidylinositol-Glycoprotein, das in der Plasmamembran verankert ist und an der Signalübertragung beteiligt ist. Es kann auch die Adhäsion zwischen Thymozyten und Thymusstroma vermitteln.

CD44 (PGP1) ist ein Adhäsionsmolekül, das eine pleiotrope Rolle bei der Signalübertragung, Migration und Suche von Zellen spielt. Es hat mehrere Isoformen, einschließlich CD44H, das eine hohe Affinität für Hyaluronat zeigt, und CD44V, das metastatische Eigenschaften aufweist.

CD24 (HSA) ist ein glykosyliertes Glykosylphosphatidylinositol-verankertes Adhäsionsmolekül, das in B- und T-Zellen eine co-stimulierende Rolle spielt.

CD200 (OX-2) ist ein Typ-1-Membranglykoprotein, das Immunzellen, einschließlich T-Zellen, natürlichen Killerzellen und Makrophagen, ein inhibitorisches Signal liefert.

ALDH ist eine allgegenwärtige Familie von Enzymen der Aldehyddehydrogenase, die die Oxidation aromatischer Aldehyde zu Carbonsäuren katalysiert. Zum Beispiel spielt es eine Rolle bei der Umwandlung von Retinol in Retinsäure, die für das Überleben wesentlich ist.

Die erste solide Malignität, aus der CSCs isoliert und identifiziert wurden, war Brustkrebs, und sie werden am intensivsten untersucht. Brust-CSCs wurden mit CD44 angereichert⁺CD24^{– / niedrig}, SP und ALDH⁺ Subpopulationen. Brust-CSCs sind offensichtlich phänotypisch verschieden. Die CSC-Marker-Expression in Brustkrebszellen ist offensichtlich heterogen und die CSC-Populationen der Brust variieren zwischen den Tumoren. Beide CD44⁺CD24^{– –} und CD44⁺CD24⁺ Zellpopulationen sind tumorinitiierende Zellen; CSC werden jedoch am stärksten mit dem Markerprofil CD44 angereichert⁺CD49f^HalloCD133 / 2^Hallo.

CSC wurde bei vielen Hirntumoren berichtet. Stammähnliche Tumorzellen wurden unter Verwendung von Zelloberflächenmarkern identifiziert, einschließlich CD133, SSEA-1 (stadienspezifisches embryonales Antigen-1), EGFR und CD44. Die Verwendung von CD133 zur Identifizierung von Hirntumor-Stammzellen kann problematisch sein, da in beiden CD133 tumorigene Zellen gefunden werden⁺ und CD133^{– –} Zellen in einigen Gliomen und einigen CD133⁺ Hirntumorzellen besitzen möglicherweise keine Tumorinitiationskapazität.