Ein Überblick über diese seltene genetische Störung
Hypophosphatasie (HPP), auch als Rathbun-Krankheit bekannt, ist eine seltene angeborene Erkrankung, die die Entwicklung von Knochen und Zähnen beeinträchtigt. Bei HPP beeinträchtigt eine genetische Mutation das ALPL-Gen, das die Mineralisierung (oder „Verkalkung“) reguliert, ein Prozess, der für die Festigkeit von Knochen und Zähnen unerlässlich ist.
Die Schwere dieser Erkrankung ist unterschiedlich. Schwerwiegendere Fälle, in denen bei der Geburt Skelettanomalien vorhanden sind, werden bei etwa 1 von 100.000 Neugeborenen beobachtet. Die Behandlung dieser Erkrankung reicht von der Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) und der Verwendung von Orthesen bis hin zu Injektionen des Medikaments Strensiq (Asfotase alfa).
Arten von Hypophosphatasie
Der Schweregrad der Hypophosphatasie ist eng mit dem Alter des Auftretens der Symptome verbunden. Es gibt sechs große klinische Formen, die Ärzte diagnostizieren:
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Perinatale HPP ist die schwerste Form, bei der die Symptome bei der Geburt und im Mutterleib auftreten. In einigen Fällen kann dies zu einer Totgeburt führen.
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Perinatale gutartige HPP ist eine mildere Form von HPP bei Neugeborenen, wobei sich die Symptome im Laufe der Zeit oft bessern.
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Infantile HPP sind Fälle, in denen Symptome innerhalb von sechs Monaten nach der Geburt auftreten, oft verbunden mit Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme im Säuglingsalter.
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HPP im Kindesalter hat einen großen Schweregrad, wobei die Symptome typischerweise im Alter von 2 oder 3 Jahren auftreten.
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Erwachsene HPP verursacht auch eine Reihe von Anzeichen und Symptomen und kann dazu führen, dass Knochen leicht gebrochen werden.
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Odonto-HPP bezieht sich auf den frühen Verlust von Milchzähnen im Säuglingsalter sowie auf den überraschenden Zahnverlust bei Erwachsenen ohne Skelettprobleme.
Hypophosphatasie-Symptome
Es gibt sehr viele Unterschiede, wenn es darum geht, wie Fälle von HPP auftreten, wobei einige Symptome nur mit bestimmten Formen der Erkrankung verbunden sind. Darüber hinaus gibt es viele individuelle Unterschiede, wenn es um die Symptome dieser genetischen Störung geht. Seine Merkmale bei einem Familienmitglied ähneln möglicherweise nicht denen eines anderen.
Die Symptome der perinatalen HPP, die im Mutterleib vorhanden sind, führen zu schwerwiegenden Entwicklungsproblemen, einschließlich:
- Kurze, gebeugte Arme und Beine
- Gedeihstörung (Unterfütterung)
- Brüchige Knochen
- Fehlende Muskelentwicklung
- Deformität der Brust
- Totgeburt
- Atemstillstand
Kinder mit infantiler und kindlicher HPP leiden auch häufiger an Skelettanomalien, einschließlich:
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Kraniosynostose: Dies ist, wenn die Knochen des Schädels miteinander verschmelzen, was zu einer Brachyzephalie führt, einer Verformung der Kopfform.
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Intrakranielle Hypertonie: Die Kraniosynostose kann auch zu Druckspitzen führen, die von der Liquor cerebrospinalis auf das Gehirn ausgeübt werden, was zu Kopfschmerzen und hervortretenden Augen führt (bekannt als „Proptosis“).
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Knochenfehlbildung: Die Schwächung und Erweichung der Knochen führt zu einer Verkrümmung der Gliedmaßen, ähnlich wie bei Rachitis. Einige können verbreiterte Hand- oder Fußgelenke haben.
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Brustdeformitäten: Eine unzureichende Entwicklung der Rippen, insbesondere bei Säuglingen, kann zu Atembeschwerden, Atemversagen und Lungenentzündung führen.
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Knochenbruch: Da sie schwächer sind, neigen die Knochen von Säuglingen und Kindern mit HPP dazu, zu brechen.
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Zahnverlust: HPP-Säuglinge und -Kinder verlieren vor dem fünften Geburtstag einen oder mehrere Milchzähne.
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Betroffener Gang: Entwicklungsverzögerungen können die Gehfähigkeit beeinträchtigen, wobei betroffene Kinder später im Leben laufen lernen und oft einen charakteristischen watschelnden Gang annehmen.
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Weitere Symptome: Bei Säuglingen kann Fieber in Verbindung mit Schmerzen in den Knochen sowie ein verminderter Muskeltonus auftreten, der sie schlaff erscheinen lässt.
Schließlich können Erwachsene mit HPP Folgendes erleben:
- Unerklärlicher Zahnverlust bei Erwachsenen
- Verkalkte Periarthritis, Gelenkschmerzen und Entzündungen aufgrund hoher Kalziumspiegel im Blut
- Chrondrokalzinose, die den Knorpel schädigt und zu Gelenkschmerzen und motorischen Schwierigkeiten führt
- Schmerzen in der Rotatorenmanschette, im Ellbogen und in der Achillessehne
- Niedrige Knochendichte
- „Erwachsene Rachitis“ oder Osteomalazie, eine Erweichung der Knochen
- Häufige Knochenbrüche, insbesondere Stressfrakturen und Teilfrakturen
Ursachen
Als Erbkrankheit wird HPP durch Mutationen im ALPL-Gen verursacht, das die Produktion eines essentiellen Enzyms namens gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP) reguliert. Dieses Enzym, das Sauerstoff und Phosphor aus anderen Molekülen entfernt, ist für die Mineralisierung unerlässlich. Es spielt eine entscheidende Rolle, um sicherzustellen, dass die notwendigen Mineralien in Knochen und Zähnen abgelagert werden.
Betroffene Personen produzieren eine nicht funktionierende Form von TNSALP, die es ermöglicht, dass sich Verbindungen, die als anorganische Pyrophosphate bezeichnet werden, im Körper aufbauen. Dies wiederum hemmt die Mineralisierung. Die Intensität der Symptome steht in direktem Zusammenhang mit der Menge an TNSALP, die der Körper produziert, wobei die schwersten Fälle auftreten, wenn ALPL-Mutationen seine Produktion vollständig stoppen.
Diagnose
Wie bei anderen Entwicklungsstörungen umfasst die Diagnose von HPP sowohl eine Beurteilung der Symptome als auch andere Arten von Tests. Zu den Ansätzen gehören:
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Klinische Bewertung: Viele Fälle werden zunächst isoliert, indem die Krankengeschichte sowie alle Symptome und äußeren Anzeichen selbst beurteilt werden.
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Bildgebung: Röntgenstrahlen und andere Arten der Bildgebung können verwendet werden, um das Ausmaß des Schadens zu beurteilen und Anzeichen von Schäden oder Fehlbildungen zu finden.
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Ultraschallbildgebung: Fälle von perinataler HPP können durch bildgebende Verfahren während der Schwangerschaft entdeckt werden.
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Knochendensitometrie: Dieser Test bewertet die Dichte und Stärke von Knochen, die von HPP betroffen sind, unter Verwendung spezieller Röntgenstrahlen.
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Bluttests: ALPL-Tests im Blut, sogenannte ALPL-Assays, können bei der Diagnose helfen, wobei geringe Mengen potenzielle Marker für HPP sind.
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Pyridoxalphosphat (PLP)-Test: Das Vorhandensein erhöhter Spiegel von PLP, der biologisch aktiven Form von Vitamin B6, impliziert eine unzureichende TNSALP-Aktivität.
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Phosphoethanolamin (PEA)-Test: Niedrige Konzentrationen dieser Substanz, die auf niedrige TNSALP-Konzentrationen im Blut oder Urin hinweisen, können ebenfalls ein Zeichen für HPP sein.
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Gentests: Über Blutproben können Ärzte auch direkt beurteilen, ob Mutationen des ALPL-Gens vorliegen.
Behandlung
Da HPP viele Formen und Schweregrade annehmen kann, ist die Behandlung der Erkrankung typischerweise multidisziplinär und immer auf den Einzelfall zugeschnitten. In der Regel arbeitet ein Team aus Kinderärzten, Orthopäden, Kinderzahnärzten (Spezialisten für Kinderzahnpflege) und anderen Spezialisten zusammen, um die Versorgung zu verwalten. Obwohl es keine vollständige Heilung gibt, werden eine Reihe von Ansätzen verwendet, um es anzugehen:
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Atemunterstützung: In schweren perinatalen Fällen, die Atembeschwerden verursachen, kann das Neugeborene beatmet und intubiert, pharmakologische Behandlung und sogar lebenserhaltende Maßnahmen benötigen.
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Diätetische Eingriffe: Einige Fälle von HPP verursachen Hyperkalzämie, bei der hohe Calciumspiegel im Blut vorhanden sind, daher sollte die Einnahme dieses Minerals eingeschränkt und die Flüssigkeitszufuhr betont werden. Vitamin B6 kann Säuglingen verabreicht werden, um Anfälle im Zusammenhang mit schweren Schädeldeformationen zu verhindern, während eine Vitamin D3-Ergänzung vermieden werden sollte.
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Physiotherapie: Bei motorischen Schwierigkeiten kann eine Physio- oder Ergotherapie erforderlich sein. Diese Therapie kann zusammen mit anderen auch bei chronischen Schmerzproblemen helfen.
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Chirurgie: Wenn perinatale und infantile HPP einen schweren zerebrospinalen Druck auf das Gehirn verursachen, wie in Fällen von Kraniosynostose, kann eine Operation oder ein Shunt (Löcher in den Schädel zur Druckminderung) indiziert sein. Operationen können auch helfen, einige Knochendeformitäten zu beseitigen, die mit dieser Erkrankung verbunden sind.
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Roding und Orthopädie: Physiotherapie ist ein regelmäßiger Bestandteil der Behandlung. Bei wiederholten Knochenbrüchen können spezielle Metallstäbe verwendet werden, um die Knochen zu stützen. Orthopädische Hilfsmittel wie Einlagen können dort bei Frakturen helfen.
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Zahnpflege: Personen mit Odontohypophosphatasie oder Fällen, die die Zähne betreffen, benötigen möglicherweise häufigere Termine bei Zahnärzten und Zahnärzten.
Darüber hinaus können mehrere pharmazeutische Ansätze verfolgt werden:
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Strensiq (Asfotase alfa)-Injektion: Für perinatale, infantile und kindliche HPP wurden subkutane (unter die Haut) Injektionen von Strensiq von der Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 2015 zur Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Diese Therapie füllt die TNSALP-Spiegel in den Knochen wieder auf und stärkt sie.
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Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs): Um Schmerzen und Entzündungen in den Knochen und Gelenken im Zusammenhang mit HPP zu lindern, können unter anderem NSAIDs wie Aspirin, Naproxen oder Ibuprofen indiziert sein. Aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen wird diese Anwendung sorgfältig überwacht.
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Calcitonin: Die Anwendung dieses Hormons, das auch zur Behandlung von Osteoarthritis eingesetzt wird, verhindert die Knochenresorption, bei der Knochenmaterial vom Körper verdaut wird. Dies senkt den Kalziumspiegel im Blut, was viele der mit HPP verbundenen Probleme verursacht.
Da es sich bei HPP um eine erbliche Erkrankung handelt, kann außerdem eine genetische Beratung der Familien eingesetzt werden, wenn Fälle auftreten.
Hypophosphatasie-Therapien werden untersucht
Derzeit werden mehrere Therapien erforscht, die sich bei der Behandlung von HPP als wirksam erwiesen haben:
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Teriparatid: Die Einführung des Parathormons Teriparatid hat sich bei der Heilung von Knochenbrüchen bei Erwachsenen mit HPP als wirksam erwiesen.
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Knochenmarktransplantation: Einige Fälle von schwerer infantiler HPP wurden durch Transplantation von Stammzellen behandelt, die aus gesundem Knochenmark gewonnen wurden. Dies stimuliert die Produktion von TSNALP.
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Anti-Sclerostin-Antikörper: Ein weiterer untersuchter Ansatz ist die Verwendung eines Antikörpers, der Sclerostin hemmt, ein Protein, das Osteoblasten, eine Art Knochenzelle, reguliert. Es hat sich gezeigt, dass dies die Knochenmasse bei Osteoporose erhöht.
Prognose
Obwohl die Prognose von der Schwere der HPP abhängt, kann die Prognose für perinatale und schwere infantile HPP-Fälle sehr schlecht sein. Vor der Entwicklung aktueller Therapien führten schätzungsweise 58 % bis 100 % der Fälle innerhalb des ersten Jahres zum Tod. Diejenigen, die das Säuglingsalter überleben, können anhaltende Gesundheitsprobleme und eine verminderte Lebensqualität haben.
Allerdings verbessern sich die Aussichten. Spezielle Behandlungen können bei schwereren Fällen sicherlich zu positiven Ergebnissen führen, und es gibt viele Ansätze, die dazu beitragen, die Auswirkungen des Lebens mit HPP zu bewältigen. Außerdem haben Personen mit schwerer HPP im Rahmen des Americans with Disabilities Act Anspruch auf Schutz und Unterbringung in Arbeitsbereichen, Schulen und öffentlichen Bereichen.
Bewältigung
Zweifellos gibt es viele Herausforderungen, die mit dem Leben mit HPP verbunden sind, und diese oft lebenslange Erkrankung kann die psychische Gesundheit stark beeinträchtigen. Darüber hinaus werden die Familien der Erkrankten unweigerlich auch Auswirkungen spüren. Zu den Strategien, die sich für die Bekämpfung der Erkrankung als unschätzbar erweisen könnten, gehören:
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Beratung suchen: Für Patienten und Familien mit perinataler oder infantiler HPP wird eine Beratung empfohlen, um damit verbundene emotionale und persönliche Schwierigkeiten anzugehen. Die Therapie kann den Betroffenen auch helfen, mit der sozialen Stigmatisierung im Zusammenhang mit körperlicher Behinderung umzugehen.
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Community finden: Interessenvertretungen wie Soft Bones bieten hilfreiche Informationen und Dienstleistungen für Menschen mit seltenen und genetischen Erkrankungen wie HPP. Auch Online-Foren und Social-Media-Communities können hilfreiche Plattformen für den Austausch von Erfahrungen und Emotionen sein.
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Kommunizieren: Der Wert, jemanden zu haben, mit dem man sprechen und dem man sich anvertrauen kann – einen Freund oder ein Familienmitglied –, kann nicht unterschätzt werden. Es hilft auch, die Pflegeaufgaben für jemanden mit HPP unter denen aufzuteilen, denen Sie vertrauen, und Ihr eigenes Pflegeteam zusammenzustellen.
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Bewegung: Die Einbeziehung von Bewegung in das tägliche Leben hilft, Stress abzubauen und die Schlafqualität zu verbessern, neben anderen gesundheitlichen Vorteilen. Aktivitäten wie Meditation und Yoga können auch zur Verbesserung der psychischen Gesundheit beitragen.
Da es keine einzelne Behandlung gibt – und da kein Fall dem anderen gleicht – ist die Behandlung von HPP ein sich ständig weiterentwickelnder Prozess. Auch wenn dieser Weg eine Herausforderung sein mag, denken Sie daran, dass Sie ihn nicht alleine gehen. Neben engagierten Spezialisten haben Sie die Unterstützung von Familie und Freunden und einer wachsenden Gemeinschaft von Patienten weltweit.
Mit Fortschritten im Verständnis von HPP gehen Fortschritte in seinem Management einher. Zu den bestehenden Therapien für die Erkrankung kommen neuere, die vielversprechend sind. Obwohl noch mehr Arbeit vor uns liegt, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, wie weit wir gekommen sind.
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