Eine neue Studie hat gezeigt, wie sich ein chronischer Blutkrebs in eine bösartige Erkrankung verwandelt. Die Ergebnisse dieser Studie können zu neuen Therapien und Präventionsstrategien führen.
Eine Art von chronischer Leukämie kann viele Jahre köcheln. Einige Patienten benötigen möglicherweise eine Behandlung, um diese Art von Blutkrebs – sogenannte myeloproliferative Neoplasmen (MPN) – zu behandeln, während andere lange Zeiträume des wachen Wartens durchlaufen müssen. Aber für einen kleinen Prozentsatz der Patienten kann sich die langsamer verlaufende Krankheit in einen aggressiven Krebs verwandeln, der als sekundäre akute myeloische Leukämie bezeichnet wird und für den es nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten gibt. Ärzte wissen sehr wenig darüber, wie diese Transformation stattfindet.
Aber jetzt haben Forscher der School of Medicine der Washington University in St. Louis einen wichtigen Übergangspunkt beim Übergang von chronischer zu aggressiver Leukämie identifiziert. Sie haben gezeigt, dass die Blockierung eines Schlüsselmoleküls im Übergangsweg dieses gefährliche Fortschreiten der Krankheit bei Mäusen mit Modellen dieser Krankheit und bei Mäusen mit Tumoren von menschlichen Patienten verhindert.
Die Ergebnisse wurden am 29. Dezember 2022 in der Zeitschrift Nature Cancer veröffentlicht.
„Sekundäre akute myeloische Leukämie hat eine düstere Prognose“, sagte der leitende Autor Stephen T. Oh, MD, PhD, außerordentlicher Professor für Medizin und Co-Direktor der Abteilung für Hämatologie an der School of Medicine. „Fast jeder Patient, der nach einer Vorgeschichte mit myeloproliferativen Neoplasmen eine akute Leukämie entwickelt, wird an der Krankheit sterben. Daher liegt ein Hauptaugenmerk unserer Forschung darauf, diese Umwandlung von einer chronischen zu einer aggressiven Erkrankung besser zu verstehen und bessere Therapien und Präventionsstrategien für diese Patienten zu entwickeln.“
Diese Studie legt nahe, dass die Hemmung dieses Schlüsselübergangsmoleküls – genannt DUSP6 – dazu beiträgt, die Resistenz zu überwinden, die diese Krebsarten häufig gegen JAK2-Inhibitoren entwickeln, die Therapie, die typischerweise zu ihrer Behandlung verwendet wird. JAK2-Inhibitoren sind eine entzündungshemmende Therapie, die auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt wird.
„Diese Patienten werden üblicherweise mit JAK2-Inhibitoren behandelt, aber ihre Krankheit schreitet trotz dieser Therapie fort, daher versuchen wir auch herauszufinden, wie sich die Krankheit selbst bei JAK2-Hemmung verschlimmern kann“, sagte Stephen. Doktor Stephen behandelt Patienten im Siteman Cancer Center des Barnes-Jewish Hospital und der Washington University School of Medicine.
Die Forscher tauchten tief in die Genetik dieser Tumore ein, sowohl während der langsamen chronischen Phase als auch nachdem sich die Krankheit in die aggressive Form umgewandelt hatte, während die Patienten JAK2-Hemmer einnahmen. Das DUSP6-Gen stach hervor, da es bei den 40 Patienten, deren Tumore in dieser Studie analysiert wurden, stark exprimiert wurde.
Die Verwendung genetischer Techniken zur Deletion des DUSP6-Gens verhinderte den Übergang zu einer aggressiven Krankheit bei Mäusen mit Modellen dieses Krebses. Die Forscher testeten auch eine Arzneimittelverbindung, die DUSP6 hemmt, und stellten fest, dass diese Verbindung – die nur für Tierversuche verfügbar ist – das Fortschreiten der chronischen Krankheit zu einer aggressiven Krankheit in zwei verschiedenen Mausmodellen des Krebses und in Mäusen mit menschlichen Tumoren, die von Patienten entnommen wurden, stoppte. Die Verringerung der DUSP6-Spiegel sowohl genetisch als auch mit einem Medikament reduzierte auch die Entzündung in diesen Modellen.
Da das Medikament, das DUSP6 hemmt, nicht für klinische Studien am Menschen verfügbar ist, interessieren sich Stephen und seine Kollegen für die Erforschung von Behandlungsmethoden, die ein anderes Molekül hemmen, von dem sie fanden, dass es stromabwärts von DUSP6 aktiviert wird, und auch die negativen Auswirkungen von DUSP6 aufrechterhalten. Es gibt Medikamente in klinischen Studien, die dieses nachgeschaltete Molekül, bekannt als RSK1, hemmen. Das Team von Doktor Stephen ist daran interessiert, diese Medikamente auf ihr Potenzial zu untersuchen, den gefährlichen Übergang von einer chronischen zu einer aggressiven Krankheit zu blockieren und die Resistenz gegen die JAK2-Hemmung anzugehen.
„Eine zukünftige klinische Studie könnte Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien einschließen, die JAK2-Inhibitoren einnehmen und Anzeichen einer Verschlechterung ihrer Krankheit zeigen“, sagte Dr. Stephen. „Zu diesem Zeitpunkt könnten wir die Art von RSK-Hemmer, die sich jetzt in Studien befindet, zu ihrer Therapie hinzufügen, um zu sehen, ob er hilft, das Fortschreiten der Krankheit zu einer aggressiven sekundären akuten myeloischen Leukämie zu blockieren. Ein neu entwickelter RKS-Inhibitor befindet sich in klinischen Phase-1-Studien für Patienten mit Brustkrebs, daher sind wir zuversichtlich, dass unsere Arbeit eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung einer neuen Behandlungsstrategie für Patienten mit diesem chronischen Blutkrebs bietet.“
Informationsquelle: Washington University School of Medicine
Kong T, et al. DUSP6 vermittelt Resistenz gegen die JAK2-Hemmung und treibt das Fortschreiten der Leukämie voran. Nature Cancer Journal. 29. Dezember 2022.
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