PD-1- und PD-L1-Inhibitoren

Was sind PD-1-Inhibitoren und PD-L1-Inhibitoren?

PD-1-Inhibitoren und PD-L1-Inhibitoren sind eine Gruppe von Checkpoint-Inhibitor-Antikrebsmedikamenten, die die Aktivität von PD-1- und PDL1-Immun-Checkpoint-Proteinen blockieren, die auf der Oberfläche von Zellen vorhanden sind. Immun-Checkpoint-Inhibitoren entwickeln sich als Front-Line-Behandlung für verschiedene Krebsarten.

PD-1- und PD-L1-Inhibitoren hemmen die Assoziation des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) mit seinem Rezeptor, dem programmierten Zelltodprotein 1 (PD-1). Die Wechselwirkung dieser Zelloberflächenproteine ​​ist an der Unterdrückung des Immunsystems beteiligt und tritt nach einer Infektion auf, um die Abtötung von umstehenden Wirtszellen zu begrenzen und Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Dieser Immun-Checkpoint ist auch in der Schwangerschaft nach Gewebe-Allotransplantaten und bei verschiedenen Krebsarten aktiv.

Geschichte

Das Konzept der Blockierung von PD-1 und PD-L1 zur Behandlung von Krebs wurde erstmals 2001 veröffentlicht. Pharmaunternehmen versuchten, Medikamente zur Blockierung dieser Moleküle zu entwickeln, und 2006 wurde die erste klinische Studie zur Bewertung von Nivolumab gestartet. Bis 2017 wurden mehr als 500 klinische Studien mit PD-1- und PD-L1-Inhibitoren bei mehr als 20.000 Patienten durchgeführt. Bis Ende 2017 waren PD-1 / PD-L1-Inhibitoren zur Behandlung von neun Krebsarten zugelassen.

Krebsimmuntherapie

Im Zustand der Krebserkrankung reduziert die Wechselwirkung von PD-L1 auf den Tumorzellen mit PD-1 auf einer T-Zelle die T-Zell-Funktionssignale, um zu verhindern, dass das Immunsystem die Tumorzellen angreift. Die Verwendung eines Inhibitors, der die Wechselwirkung von PD-L1 mit dem PD-1-Rezeptor blockiert, kann verhindern, dass der Krebs auf diese Weise dem Immunsystem ausweicht. Innerhalb der Klinik werden mehrere PD-1- und PD-L1-Inhibitoren getestet, die unter anderem bei fortgeschrittenem Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenzellkarzinom, Blasenkrebs und Hodgkin-Lymphom eingesetzt werden können.

Die Immuntherapie mit diesen Immun-Checkpoint-Inhibitoren scheint Tumore bei einer höheren Anzahl von Patienten über einen größeren Bereich von Tumortypen hinweg zu verkleinern und ist mit niedrigeren Toxizitätsniveaus als andere Immuntherapien verbunden, mit dauerhaften Reaktionen. De-novo und erworbene Resistenz ist jedoch bei einem großen Teil der Patienten immer noch zu beobachten. Daher gelten PD-L1-Inhibitoren als die vielversprechendste Arzneimittelkategorie für viele verschiedene Krebsarten.

Nicht alle Patienten sprechen auf PD-1 / PD-L1-Inhibitoren an. Die FDA hat mehrere Tests zur Messung des von Tumorzellen exprimierten PD-L1-Spiegels genehmigt, um die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion auf einen Inhibitor vorherzusagen. Es wurde festgestellt, dass die PD-L1-Spiegel die Reaktion in hohem Maße vorhersagen. Eine höhere Mutationslast sagt auch die Reaktion auf Anti-PD-1 / PD-L1-Mittel voraus.

PD-1- und PD-L1-Inhibitoren sind eng verwandt mit CTLA4-Inhibitoren (cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4) wie Ipilimumab. PD-1 und CTLA-4 werden beide auf aktivierten T-Zellen exprimiert, jedoch in verschiedenen Phasen der Immunantwort.

Aktuelle klinische Studien bewerten Anti-PD-1- und PD-L1-Medikamente in Kombination mit anderen Immuntherapeutika, die LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 und ICOS blockieren.

Therapeutika

PD-1

Pembrolizumab (früher MK-3475 oder Lambrolizumab, Keytruda) wurde von Merck entwickelt und 2014 erstmals von der Food and Drug Administration zur Behandlung von Melanomen zugelassen. Es wurde später für metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom zugelassen. Im Jahr 2017 war es das erste Immuntherapeutikum, das aufgrund der genetischen Mutationen des Tumors und nicht aufgrund der Tumorstelle zur Anwendung zugelassen wurde. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit einer höheren nicht-synonymen Mutationsbelastung in ihren Tumoren besser auf die Behandlung ansprechen. Sowohl die objektive Ansprechrate als auch das progressionsfreie Überleben waren höher als bei Patienten mit geringer nicht-synonymer Mutationsbelastung.

Nivolumab (Opdivo) wurde von Bristol-Myers Squibb entwickelt und erstmals 2014 von der FDA zur Behandlung von Melanomen zugelassen. Es wurde später für Plattenepithelkarzinome, Nierenzellkarzinome und Hodgkin-Lymphome zugelassen.

Cemiplimab (Libtayo) wurde von Regeneron Pharmaceuticals entwickelt und erstmals 2018 von der FDA für die Behandlung von kutanem Plattenepithelkarzinom (CSCC) oder lokal fortgeschrittenem CSCC zugelassen, die keine Kandidaten für kurative Operationen oder kurative Bestrahlung sind.

Experimental

Derzeit werden viele PD-1-Inhibitoren entwickelt:

• JTX-4014 von Jounce Therapeutics Ab 2020 trat die Phase-I-Studie ein
• Spartalizumab (PDR001) ist ein PD-1-Hemmer, der von Novartis zur Behandlung von soliden Tumoren und Lymphomen entwickelt wurde und seit 2018 in Phase-III-Studien ist.
• Camrelizumab (SHR1210) ist ein monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper, der von Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. eingeführt wurde und kürzlich in China die bedingte Zulassung für die Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom erhalten hat.
• Sintilimab (IBI308), ein humaner Anti-PD-1-Antikörper, der von Innovent und Eli Lilly für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) entwickelt wurde.
• Tislelizumab (BGB-A317) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Anti-PD-1-Antikörper in zentralen klinischen Studien der Phasen 3 und 2 bei soliden Tumoren und hämatologischen Krebsarten.
• Toripalimab (JS 001) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper gegen PD-1, der derzeit klinisch untersucht wird.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen PD-1, der von GlaxoSmithKline untersucht wird
• INCMGA00012 (MGA012) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der von Incyte und MacroGenics entwickelt wurde.
• AMP-224 von AstraZeneca / MedImmune und GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) von AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) ist ein vollständig humanisierter IgG1-Antikörper (Immunglobulin 1), der von Roche Genentech entwickelt wurde. Im Jahr 2016 genehmigte die FDA Atezolizumab für Urothelkarzinome und nichtkleinzelligen Lungenkrebs.

Avelumab (Bavencio) ist ein vollständig humaner IgG1-Antikörper, der von Merck Serono und Pfizer entwickelt wurde. Avelumab ist von der FDA für die Behandlung von metastasiertem Merkelzellkarzinom zugelassen. Es scheiterte an klinischen Phase-III-Studien für Magenkrebs.

Durvalumab (Imfinzi) ist ein vollständig humaner IgG1-Antikörper, der von AstraZeneca entwickelt wurde. Durvalumab ist von der FDA für die Behandlung von Urothelkarzinomen und nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nach Radiochemotherapie zugelassen.

Experimental

Mindestens zwei PD-L1-Inhibitoren befinden sich in der experimentellen Entwicklungsphase.

• KN035 ist der einzige PD-L1-Antikörper mit subkutaner Formulierung, der derzeit in den USA, China und Japan klinisch evaluiert wird
• CK-301 von Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 ist ein 29-mer-Peptid als erster von Aurigene und Laboratoires Pierre Fabre entwickelter peptischer PD-1 / PD-L1-Inhibitor, der nach vielversprechenden Ergebnissen in einer klinischen Studie evaluiert wird im in vitro Ergebnisse.
• CA-170, Von Aurigene / Curis als PD-L1- und VISTA-Antagonist entdeckt, wurde er als potenter niedermolekularer Inhibitor angeklagt in vitro. Daher befindet sich die Verbindung derzeit in einer klinischen Phase-I-Studie an Mesotheliom-Patienten.
• BMS-986189 ist ein von Bristol-Myers Squibb entdecktes makrocyclisches Peptid, dessen Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit derzeit an gesunden Probanden untersucht wird.

Nebenwirkungen

Immuntherapien als Gruppe haben nicht zielgerichtete Wirkungen und Toxizitäten, die ihnen gemeinsam sind. Einige davon umfassen interstitielle Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Thyreoiditis, Hautreaktionen, niedrige Blutplättchen- und Blutkörperchenwerte, Entzündungen des Gehirns oder des Rückenmarks, neuromuskuläre unerwünschte Ereignisse wie Myositis, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis; Myokarditis und Herzinsuffizienz, akute Nebenniereninsuffizienz und Nephritis. Die häufigsten nierenbedingten Veränderungen sind akute interstitielle Nephritis, gefolgt von glomerulären Erkrankungen und anschließend tubulären Schäden. Der detaillierte Mechanismus dieser Nebenwirkungen ist nicht vollständig geklärt. Sie unterscheiden sich jedoch deutlich von bekannten Autoimmunerkrankungen. Immunvermittelte Nebenwirkungen werden normalerweise auf eine generalisierte Dysregulation von T-Zellen oder die Entwicklung von Autoantikörpern zurückgeführt, obwohl Gedächtnis-T-Zell-Reaktionen gegen okkulte Virusinfektionen bei einigen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach kombinierter PD-1 / CTLA-4-Blockade ebenfalls eine Rolle spielen könnten.

Im Vergleich zu Standard-Chemotherapeutika hatten PD-1 / PD-L1-Inhibitoren eine geringere Häufigkeit von Müdigkeit, sensorischer Neuropathie, Durchfall, Knochenmarksuppression, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Verstopfung.