6 Nebenwirkungen von Phenprocoumon (Marcumar) und wie man sie lindern kann

Phenprocoumon (Marcumar) ist ein langwirksames orales Antikoagulans, das zur Klasse der 4-Hydroxycumarine gehört. Phenprocoumon wird auch unter den Handelsnamen Marcumar, Marcoumar und Falithrom vertrieben.

Phenprocoumon wird als Vitamin-K-Antagonist (VKA) klassifiziert, was bedeutet, dass es die Fähigkeit des Körpers blockiert, Vitamin K zu verwerten – einen für die Blutgerinnung essenziellen Nährstoff.

Genauer gesagt hemmt Phenprocoumon ein Enzym namens Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKORC1). Unter normalen Umständen wandelt dieses Enzym Vitamin K in seine aktive (reduzierte) Form um, die als Cofaktor benötigt wird, damit die Leber die Blutgerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII, IX und X sowie der gerinnungshemmenden Proteine C und S benötigt wird. Durch die Hemmung von VKORC1 führt Phenprocoumon zu einem Mangel an der aktiven Form von Vitamin K, wodurch die Produktion all dieser Gerinnungsfaktoren zunehmend verringert wird. Die Folge ist, dass das Blut deutlich länger braucht, um zu gerinnen, was der beabsichtigte therapeutische Effekt ist.

Da das Medikament Phenprocoumon (Marcumar) indirekt wirkt – indem es die Blutgerinnungsfaktoren abbaut, anstatt sie direkt zu blockieren –, setzt seine Wirkung erst langsam ein (48–72 Stunden). Auch seine Wirkung hält sehr lange an: Phenprocoumon hat eine außergewöhnlich lange Eliminationshalbwertszeit von etwa 6–7 Tagen (150–160 Stunden), fast viermal so lang wie die von Warfarin. Das bedeutet, dass die gerinnungshemmende Wirkung auch nach Absetzen des Medikaments noch einige Tage oder sogar bis zu zwei Wochen anhält.

Nebenwirkungen von Phenprocoumon (Marcumar)

Bei der Therapie mit Phenprocoumon wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

1. Blutungen (Hämorrhagie) – die häufigste Nebenwirkung
2. Hautnekrose (Gewebeabsterben)
3. Purple-Toe-Syndrom
4. Reversibler Haarausfall
5. Kopfschmerzen und Übelkeit
6. Allergische Hautreaktionen (Hautausschläge, Urtikaria, Dermatitis)
7. Leber schädigung (Hepatotoxizität).

Im Folgenden erläutern wir die Nebenwirkungen und geben Ihnen Tipps, wie Sie diese vermeiden oder verringern können.

1. Blutungen (Hämorrhagie)

Blutungen sind die direkte und unvermeidbare pharmakologische Folge einer Antikoagulation. Durch die Hemmung der Bildung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X beeinträchtigt das Medikament Phenprocoumon (Marcumar) die Gerinnungskaskade an mehreren Stellen. Steigt der International Normalized Ratio (INR)-Wert über den therapeutischen Bereich (typischerweise 2,0–3,5, je nach Indikation), ist die Gerinnungsfähigkeit des Blutes so stark eingeschränkt, dass bereits geringfügige Verletzungen – oder manchmal sogar ganz ohne Verletzung – zu Blutungen führen können. Am häufigsten sind der Magen-Darm-Trakt und die Harnwege betroffen; die gefährlichste Manifestation ist eine intrakranielle Blutung.

Bei etwa 15 % der Menschen, die Phenprocoumon einnehmen, treten Blutungen auf. Dabei kann es sich um harmlose Nasenbluten, Blutergüsse oder sogar um lebensbedrohliche Blutungen im Gehirn, in der Darmwand, in den Nebennieren, in der Pleurahöhle, im Perikard oder im Subduralraum handeln. Eine groß angelegte Studie, die von 2000 bis 2008 an vier deutschen Krankenhäusern durchgeführt wurde, ergab, dass phenprocoumonbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen 12,4 % aller Krankenhausaufenthalte aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ausmachten. Von den 851 betroffenen Patienten wurden 85 % wegen Blutungen aufgenommen, am häufigsten im Magen-Darm-Trakt (482 Patienten), und 8 Patienten starben an den Folgen.

Um dieser Nebenwirkung vorzubeugen, sollten Sie:

• Ihren INR-Wert regelmäßig kontrollieren lassen und ihn innerhalb des vorgeschriebenen Bereichs halten.
• Informieren Sie Ihren Arzt über alle anderen Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich rezeptfreier Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel, da viele Substanzen (darunter Aspirin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und bestimmte Antibiotika) das Blutungsrisiko erheblich erhöhen.
• Vermeiden Sie Lebensmittel und pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel mit gerinnungshemmender oder thrombozytenhemmender Wirkung, wie beispielsweise Knoblauch, Ingwer, Ginkgo biloba und Danshen.
• Achten Sie auf eine gleichbleibende Zufuhr von Vitamin K über die Nahrung (enthalten in grünem Blattgemüse wie Spinat, Grünkohl und Brokkoli). Eine drastische Erhöhung oder Verringerung der Aufnahme dieser Lebensmittel kann Ihren INR-Wert destabilisieren.
• Melden Sie Ihrem Arzt unverzüglich jede ungewöhnliche oder anhaltende Blutung, Blut im Urin oder Stuhl sowie unerwartete Blutergüsse.
• Wenn Sie Phenprocoumon einnehmen und operiert werden müssen, muss Ihr Arzt das Medikament absetzen und bis zu zwei Wochen im Vorfeld eine Überbrückungstherapie mit niedermolekularem Heparin (LMWH) einleiten.

2. Hautnekrose (Warfarin-/Cumarin-Nekrose)

Die Hautnekrose ist eine paradoxe und schwerwiegende Komplikation, die typischerweise innerhalb der ersten 3–4 Tage nach Beginn der Einnahme von Phenprocoumon (Marcumar) auftritt. Obwohl dieses Medikament die Gerinnung hemmen soll, unterdrückt es zunächst Protein C und Protein S – zwei natürliche, von Vitamin K abhängige gerinnungshemmende Proteine –, bevor es die gerinnungsfördernden Faktoren wirksam reduziert. Dieser Effekt führt zu einem vorübergehenden prothrombotischen (gerinnungsfördernden) Zustand. Bei anfälligen Personen, insbesondere bei solchen mit einem bereits bestehenden Protein-C- oder Protein-S-Mangel, bilden sich winzige Blutgerinnsel (Mikrothromben) in den kleinen Blutgefäßen, die die Haut versorgen, wodurch die Durchblutung unterbrochen wird und es zu einem lokalen Gewebetod kommt. Am häufigsten betroffen sind Brust, Gesäß, Oberschenkel und Rumpf.

Diese Nebenwirkung ist selten und tritt bei etwa 0,05 % der Personen auf, die Cumarin-Antikoagulanzien einnehmen. Sie ist jedoch potenziell lebensbedrohlich, wenn sie zu einer ausgedehnten Gewebezerstörung führt, und kann ein chirurgisches Debridement oder in schweren Fällen eine Amputation erforderlich machen.

So beugen Sie dieser Nebenwirkung vor:

• Wenn bei Ihnen ein Protein-C- oder Protein-S-Mangel oder andere thrombophile Erkrankungen bekannt sind, informieren Sie Ihren Arzt darüber, bevor Sie mit der Einnahme von Phenprocoumon beginnen.
• Der Beginn der Therapie mit einer niedrigen Anfangsdosis in Kombination mit einer Heparin-Überbrückung (anstatt mit einer hohen Initialdosis zu beginnen) senkt das Risiko erheblich, da die Gerinnungsfaktoren so zusammen mit Protein C und S allmählicher abnehmen können.
• Sollten bei Ihnen in den ersten Tagen der Therapie schmerzhafte, verfärbte oder nicht heilende Hautläsionen auftreten, suchen Sie unverzüglich einen Arzt auf. Eine frühzeitige Erkennung und das Absetzen des Medikaments können das Fortschreiten bis hin zum vollständigen Gewebetod verhindern.
• Für Patienten, bei denen diese Komplikation aufgetreten ist, sind direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs) wie Rivaroxaban oder Apixaban oder in einigen Fällen Dabigatran sicherere alternative Medikamente.

3. Purple-Toe-Syndrom

Das Purple-Toe-Syndrom wird durch Cholesterin-Mikroembolien verursacht – kleine Fragmente cholesterinreicher Plaques, die sich von den Arterienwänden (atheromatöse Plaques) lösen und in die kleinen Blutgefäße der Füße wandern. Die gerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon scheint bestehende arterielle Plaques zu destabilisieren, wodurch diese Cholesterin-Embolien freigesetzt werden. Die Embolien blockieren die Durchblutung in den winzigen Gefäßen, die die Zehen versorgen, und verursachen eine charakteristische blau-violette Verfärbung der Fußsohle und der Seiten der Zehen. Die Verfärbung lässt bei Druck nach und verblasst, wenn man die Beine hochlegt.

Das Purpur-Zehen-Syndrom tritt typischerweise 3 bis 8 Wochen nach Beginn einer Therapie mit Cumarin-Antikoagulanzien auf. In einigen Fällen ist es reversibel, wenn es frühzeitig erkannt und das Medikament abgesetzt wird; in anderen Fällen kann es zu einer Gangrän fortschreiten, die eine Amputation erforderlich macht.

Das „Purple-Toe-Syndrom“ ist sehr selten.

4. Reversibler Haarausfall

Es wird angenommen, dass der mit Cumarin-Antikoagulanzien verbundene Haarausfall mit einem Telogen-Effluvium zusammenhängt. Dabei handelt es sich um einen Zustand, bei dem ein überdurchschnittlich großer Anteil der Haarfollikel vorzeitig in die Ruhephase (Telogenphase) des Wachstumszyklus übergeht, was zu diffusem Haarausfall führt. Der Mechanismus, durch den Phenprocoumon-Präparate diesen Zustand auslösen, ist noch nicht vollständig geklärt. Einige Forscher vermuten, dass die allen Heparin- und Cumarin-Präparaten gemeinsame gerinnungshemmende Wirkung die Mikrozirkulation der Haarfollikel stört; andere Forscher gehen davon aus, dass der Grund in einer direkten metabolischen Wirkung auf sich schnell teilende Follikelzellen liegt.

Haarausfall tritt nicht häufig auf und ist reversibel; das Haar wächst nach Absetzen des Medikaments wieder nach.

5. Kopfschmerzen und Übelkeit

Kopfschmerzen und Übelkeit sind seltene Nebenwirkungen von Phenprocoumon (Marcumar). Es wird angenommen, dass Übelkeit – ebenso wie Durchfall, Bauchkrämpfe und Appetitlosigkeit – auf eine direkte reizende Wirkung des Medikaments auf den Magen-Darm-Trakt zurückzuführen ist.

Beachten Sie, dass neue oder plötzlich auftretende starke Kopfschmerzen bei Personen, die Phenprocoumon einnehmen, sehr ernst genommen werden müssen, da sie eher auf eine intrakranielle Blutung als auf eine harmlose Nebenwirkung hindeuten könnten.

Sie sollten Phenprocoumon zusammen mit einer Mahlzeit oder einem Glas Wasser einnehmen, um Magen-Darm-Beschwerden zu verringern. Wenn Übelkeit oder Kopfschmerzen anhalten und Sie beeinträchtigen, besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob eine Dosisanpassung oder ein Wechsel zu einem alternativen Antikoagulans angebracht ist.

6. Leberschädigung (Hepatotoxizität)

Eine durch Phenprocoumon verursachte Leberschädigung gilt als idiosynkratisch – das heißt, sie ist unvorhersehbar und tritt nicht als dosisabhängige Folge der pharmakologischen Wirkung dieses Medikaments auf. Stattdessen scheint es sich bei einigen Personen um eine immunologische oder metabolische Überempfindlichkeitsreaktion zu handeln. Die Leber baut Phenprocoumon hauptsächlich über die Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 ab, und es wird angenommen, dass reaktive Metaboliten, die bei diesem Prozess entstehen, einen immunvermittelten Angriff auf das Lebergewebe auslösen können. Die Schädigung kann von cholestatischer (Gallenflussbehinderung) bis hin zu hepatozellulärer (Zelltod) reichen. Bemerkenswert ist, dass offenbar eine Kreuzempfindlichkeit zwischen Phenprocoumon und Warfarin besteht – Personen, bei denen durch das eine Medikament eine Leberschädigung auftritt, können ähnlich reagieren, wenn sie auf das andere Medikament umgestellt werden. Das Auftreten einer Leberschädigung unter Phenprocoumon kann sich um einige Monate verzögern.

Bei etwa 0,2 % der Menschen, die Phenprocoumon (Marcumar) einnehmen, tritt eine Leberschädigung auf.

Wer sollte Phenprocoumon (Marcumar) nicht einnehmen?

Phenprocoumon ist für die folgenden Patientengruppen kontraindiziert (sollte nicht angewendet werden), da die Risiken die potenziellen Vorteile deutlich überwiegen.

Schwangere Frauen. Phenprocoumon passiert ungehindert die Plazentaschranke und kann im ersten Trimester ein fetales Warfarin-Syndrom (auch als Cumarin-Embryopathie bezeichnet) verursachen – einschließlich Gesichtsfehlbildungen, Knochendefekten, Augenfehlbildungen und geistiger Behinderung. Im zweiten und dritten Trimester kann das Medikament fetale Blutungen, einschließlich intrakranieller Blutungen, verursachen und steht im Zusammenhang mit dem fetalen Tod.

Patienten mit aktiven oder hochriskanten Blutungserkrankungen. Bei Patienten mit Blutungserkrankungen, schwerer hämorrhagischer Diathese (einer Neigung zu abnormen Blutungen), Magengeschwüren, Aorten- oder Hirnaneurysmen, bakterieller Endokarditis oder bei Patienten, die sich kürzlich einer Gehirn- oder Augenoperation unterzogen haben, kann die gerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon eine bereits gefährliche Blutungsneigung in eine lebensbedrohliche Blutung verwandeln.

Patienten mit schwerer Lebererkrankung. Da Phenprocoumon in der Leber metabolisiert wird und durch die Hemmung der von der Leber produzierten Gerinnungsfaktoren wirkt, entsteht bei schwerer Leberfunktionsstörung ein gefährliches doppeltes Risiko: Das Medikament wird nicht ordnungsgemäß abgebaut (was zu einer Anreicherung und Toxizität führt) und die bereits geschädigte Leber produziert noch weniger Gerinnungsfaktoren, wodurch das Risiko unkontrollierter Blutungen dramatisch steigt.

Patienten mit einem Protein-C- oder Protein-S-Mangel. Patienten mit einem Protein-C- oder Protein-S-Mangel haben zu Beginn der Therapie ein deutlich erhöhtes Risiko, eine durch Cumarin induzierte Hautnekrose zu entwickeln, da in den ersten Behandlungstagen ein vorübergehender prothrombotischer Zustand entsteht.