Die Mutation hilft dem Coronavirus, Antikörpern auszuweichen

Während das COVID-19-Virus ein relativ langsamer Evolver ist, haben einige neuere Mutationen einen signifikanten Einfluss gehabt. Mehrere dieser Mutationen befanden sich in der Rezeptorbindungsdomäne im Spike-Protein des Virus – dem Teil, der es dem Virus ermöglicht, an menschliche Zellen zu binden. Ein internationales Forschungsteam hat eine der Mutationen untersucht und festgestellt, dass das Virus in Labortests Teile des Immunsystems umgehen kann, während die Infektiosität früherer Stämme erhalten bleibt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Mutation es dem Virus ermöglicht, sich der Kontrolle durch das Immunsystem vollständig zu entziehen. Dies bedeutet jedoch, dass zukünftige Therapien die erhöhten Resistenzwahrscheinlichkeiten berücksichtigen müssen.

Ein internationales Forscherteam hat die Wirkung und die molekularen Mechanismen einer Aminosäureveränderung im SARS-CoV-2-Spike-Protein N439K charakterisiert. Viren mit dieser Mutation sind sowohl verbreitet als auch verbreiten sich schnell auf der ganzen Welt. Die Peer-Review-Version der Studie erscheint am 28. Januar in der Zeitschrift Zelle.

Die Forscher fanden heraus, dass Viren, die diese Mutation tragen, in ihrer Virulenz und Ausbreitungsfähigkeit dem Wildtyp-Virus ähnlich sind, jedoch stärker an den Rezeptor des humanen Angiotensin-Converting-Enzyms 2 (ACE2) binden können. Wichtig ist, dass Forscher zeigen, dass diese Mutation Resistenz gegen Serumantikörper einiger Individuen und gegen viele neutralisierende monoklonale Antikörper verleiht, einschließlich eines Antikörpers, der Teil einer Behandlung ist, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für den Notfall zugelassen ist.

„Dies bedeutet, dass das Virus viele Möglichkeiten hat, die immundominante Domäne zu verändern, um der Immunität zu entgehen, während die Fähigkeit zur Infektion und Verursachung von Krankheiten erhalten bleibt“, sagt der leitende Autor Gyorgy Snell, Senior Director für Strukturbiologie bei Vir Biotechnology. „Ein signifikanter Befund aus diesem Artikel ist das Ausmaß der Variabilität des immundominanten Rezeptorbindungsmotivs (RBM) auf dem Spike-Protein.“

Obwohl die kürzlich erschienene britische Variante B.1.1.7 und die südafrikanische Variante B.1.351 bisher mehr Aufmerksamkeit erregt haben, ist die N439K-Mutation die zweithäufigste in der Rezeptorbindungsdomäne (RBD). Die N439K-Mutation wurde erstmals im März 2020 in Schottland nachgewiesen. Seitdem ist in anderen europäischen Ländern unabhängig eine zweite Linie (B.1.258) entstanden, die bis Januar 2021 in mehr als 30 Ländern weltweit nachgewiesen wurde.

Die Zellstudie berichtet auch über die Röntgenkristallstruktur des N439K RBD. „Unsere Strukturanalyse zeigt, dass diese neue Mutation eine zusätzliche Wechselwirkung zwischen dem Virus und dem ACE2-Rezeptor einführt“, sagt Snell. „Eine einzelne Aminosäureveränderung (Asparagin zu Lysin) ermöglicht die Bildung eines neuen Kontaktpunkts mit dem ACE2-Rezeptor, entsprechend der gemessenen zweifachen Zunahme der Bindungsaffinität. Daher verbessert die Mutation sowohl die Interaktion mit dem viralen Rezeptor ACE2 als auch die Antikörper-vermittelte Immunität. “

Nachdem die Forscher festgestellt hatten, dass die N439K-Mutation die Virusreplikation nicht verändert, untersuchten sie, ob sie die Umgehung der Antikörper-vermittelten Immunität ermöglichte, indem sie die Bindung von mehr als 440 polyklonalen Serenproben und mehr als 140 monoklonalen Antikörpern von wiederhergestellten Patienten analysierten. Sie fanden heraus, dass die Bindung eines Teils sowohl von monoklonalen Antikörpern als auch von Serumproben durch N439K signifikant verringert wurde. Wichtig ist, dass die N439K-Mutation es Pseudoviren ermöglichte, der Neutralisation durch einen monoklonalen Antikörper zu widerstehen, der von der FDA für den Notfall als Teil eines Cocktails mit zwei Antikörpern zugelassen wurde. Ein Weg, um dieses Problem zu umgehen, könnte laut Forschern die Verwendung von Antikörpern sein, die auf hochkonservierte Stellen auf der RBD abzielen. „Das Virus entwickelt sich an mehreren Fronten, um der Antikörperantwort zu entgehen“, sagt Snell.

Er stellt fest, dass eine der Herausforderungen bei der Untersuchung von SARS-CoV-2-Varianten die begrenzte Menge an Sequenzierung ist, die derzeit insgesamt durchgeführt wird: Mehr als 90 Millionen Fälle von COVID-19 wurden aufgezeichnet und nur etwa 350.000 Virusvarianten wurden sequenziert. „Das sind nur 0,4% – nur die Spitze des Eisbergs“, sagt er. „Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer umfassenden Überwachung, eines detaillierten Verständnisses der molekularen Mechanismen der Mutationen und der Entwicklung von Therapien mit einer hohen Barriere gegen Resistenzen gegen heute zirkulierende und in Zukunft auftretende Varianten.“

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Diese Studie wurde in Zusammenarbeit mit den Professoren Emma Thomson, David Robertson und ihren Teams am Zentrum für Virusforschung der MRC-Universität Glasgow durchgeführt, mit Beiträgen mehrerer weiterer Forschungsgruppen und des COG-UK-Konsortiums.