PCSK9-Inhibitoren sind vielversprechend, aber wir brauchen noch viel mehr Informationen
Als sie 2015 zum ersten Mal eingeführt wurden, sorgte eine neue Klasse von Anti-Cholesterin-Medikamenten – die PCSK9-Hemmer – für viel Aufsehen in der Presse und sogar in der Kardiologie-Community. Die ersten von der FDA zugelassenen PCSK9-Inhibitoren – Repatha (Evolucumab) und Praluent (Alirocumab) – erwiesen sich als äußerst wirksam bei der Senkung des LDL-Cholesterins („schlechtes“ Cholesterin), und viele Experten waren optimistisch, dass sich diese Medikamente als großartige Alternative erweisen würden für Menschen, die mit der Einnahme von Statinen Schwierigkeiten hatten oder lieber darauf verzichten würden.
Seit dieser Zeit (wie es oft bei neuen, stark angepriesenen Medikamenten der Fall ist) wurde dieser anfängliche Enthusiasmus durch Erfahrung gemildert, und Kliniker haben realistischere Erwartungen an die PCSK9-Inhibitoren entwickelt.
Zwei große klinische Studien haben nun eindeutige Vorteile sowohl für Repatha (Evolocumab) als auch für Praluent (Alirocumab) bei der Reduzierung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt. Als Reaktion auf Preisbedenken haben Arzneimittelhersteller auch die Preise für diese Arzneimittel gesenkt und Rabattprogramme ausgeweitet, um sie erschwinglicher zu machen.
Wie wirken die PCSK9-Inhibitoren?
Die PCSK9-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die an ein cholesterinregulierendes Enzym namens Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin 9″ (PCSK9) binden und es hemmen. Durch Störung des PCSK9-Enzyms kann diese Klasse von Arzneimitteln die zirkulierenden LDL-Cholesterinspiegel stark senken Dies:
Die Oberfläche von Leberzellen enthält LDL-Rezeptoren, die zirkulierende LDL-Partikel (die LDL-Cholesterin enthalten) binden und aus dem Blut entfernen. Sowohl die LDL-Partikel als auch die LDL-Rezeptoren werden dann in die Leberzellen bewegt, wo die LDL-Partikel zerlegt werden. Die LDL-Rezeptoren kehren dann an die Oberfläche der Leberzellen zurück, wo sie weitere LDL-Partikel „einfangen“ können.
PCSK9 ist ein regulatorisches Protein, das auch an LDL-Rezeptoren in Leberzellen bindet. Von PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden nicht an die Zelloberfläche zurückgeführt, sondern innerhalb der Zelle abgebaut.
Daher begrenzt PCSK9 die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Durch die Hemmung von PCSK9 verbessern diese neuen Medikamente effektiv die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus dem Kreislauf zu entfernen, und senken den LDL-Blutspiegel.
Wenn ein PCSK9-Hemmer zu einer hochdosierten Statintherapie hinzugefügt wird, werden die LDL-Cholesterinspiegel routinemäßig unter 50 mg/dl und oft auf 25 mg/dl oder weniger gesenkt.
Die PCSK9-Inhibitoren
Als Anfang der 2000er Jahre das regulatorische Protein PCSK9 entdeckt wurde, erkannten die Wissenschaftler sofort, dass die Hemmung dieses Proteins zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels führen sollte. Pharmaunternehmen begannen sofort einen Wettlauf um die Entwicklung von PCSK9-Inhibitoren.
Es ist beeindruckend, dass diese gezielte Anstrengung so schnell zur Entwicklung und Zulassung wirksamer PCSK9-Inhibitoren führte. Beide verfügbaren Medikamente – Repatha, entwickelt von Amgen, und Praluent, entwickelt von Sanofi und Regeneron – sind monoklonale Antikörper. Der Vorteil eines monoklonalen Antikörpers besteht darin, dass er nur auf das Zielprotein (in diesem Fall PCSK9) wirkt und theoretisch zumindest nirgendwo anders.
Beide verfügbaren Medikamente müssen durch subkutane Injektion (wie eine Insulintherapie) verabreicht werden und werden ein- oder zweimal pro Monat verabreicht.
Klinische Studien mit PCSK9-Inhibitoren
Frühe klinische Studien wurden mit Evolucumab (die OSLER-Studien) und mit Alirocumab (die ODYSSEY-Studien) durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser neuen Medikamente zu bewerten.
In diesen Studien erhielten über 4.500 Patienten, deren Cholesterinspiegel sich als schwierig zu behandeln erwiesen hatte, das eine oder andere dieser Medikamente. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einen PCSK9-Inhibitor zusammen mit einem Statin-Medikament oder ein Statin-Medikament allein. Beachten Sie, dass kein Patient nur mit dem PCSK9-Inhibitor behandelt wurde. Alle Studienteilnehmer erhielten Statine.
Die Ergebnisse in all diesen Studien waren ähnlich – das LDL-Cholesterin wurde bei Patienten, die einen PCSK9-Hemmer erhielten, um etwa 60 % gesenkt, verglichen mit Kontrollgruppen, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese frühen Studien waren nicht speziell darauf ausgelegt, Verbesserungen der kardiovaskulären Ergebnisse zu messen, aber die beobachteten Ergebnisse bei Personen, die randomisiert einen PCSK9-Hemmer erhielten, sahen vielversprechend aus.
Ende 2016 zeigte die GLAGOV-Studie, dass bei 968 Personen mit koronarer Herzkrankheit (KHK), die randomisiert einer Behandlung mit Evolocumab plus einem Statin oder einem Statin allein zugeteilt wurden, bei denjenigen, die Evolocumab erhielten, eine (durchschnittliche) Verringerung des Volumens um 1 % auftrat ihrer atherosklerotischen Plaques – ein recht günstiges Ergebnis.
Die erste große Studie zur Bewertung der klinischen Ergebnisse eines PCSK9-Inhibitors, die FOURIER-Studie, wurde Anfang 2017 veröffentlicht. In diese große Studie wurden über 27.000 Personen mit KHK aufgenommen und erneut randomisiert, um Evolocumab plus ein Statin gegenüber einem Statin allein zu erhalten. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten waren die klinischen Ergebnisse in der Evolocumab-Gruppe aus statistischer Sicht signifikant verbessert, wenn auch nur in bescheidenem Ausmaß. Konkret reduzierte sich das Risiko eines Herzinfarkts um 1,5 %, das Risiko einer invasiven medizinischen Therapie ebenfalls um 1,5 % und das Schlaganfallrisiko um 0,4 %. Die Todesrate war nicht signifikant reduziert. Während es wahrscheinlich ist, dass sich das Ausmaß des klinischen Nutzens mit längeren Nachbeobachtungszeiten verbessert, wird es noch einige Jahre dauern, bis dies mit Sicherheit dokumentiert ist.
Im November 2018 wurden die Ergebnisse der ODYSSEY-OUTCOMES-Studien für Alirocumab veröffentlicht: Die Forscher fanden schließlich heraus, dass das Risiko wiederkehrender kardiovaskulärer Ereignisse bei denjenigen, die Alirocumab erhielten, geringer war als bei denen, die Placebo erhielten.
Nebenwirkungen mit PCSK9-Inhibitoren
In klinischen Studien mit PCSK9-Inhibitoren hatte die Mehrheit der Patienten zumindest einige Nebenwirkungen – hauptsächlich Hautreaktionen an der Injektionsstelle, aber die Nebenwirkungen umfassten auch Muskelschmerzen (ähnlich den Muskelnebenwirkungen von Statinen) und neurokognitive Probleme (insbesondere Amnesie). und Gedächtnisstörungen). In den ersten Studien wurde diese letztere Nebenwirkung bei etwa 1 Prozent der Patienten beobachtet, die randomisiert einem PCSK9-Hemmer zugeteilt wurden.
Die Inzidenz kognitiver Probleme ist zwar gering, hat aber einige Warnsignale ausgelöst. In einer Teilstudie der FOURIER-Studie gab es keine signifikanten Unterschiede in der kognitiven Funktion zwischen Personen, die Evolocumab plus ein Statin erhielten, im Vergleich zu Personen, die nur ein Statin erhielten. Es bleibt jedoch die Frage, ob die Senkung des Cholesterinspiegels auf sehr niedrige Werte über einen längeren Zeitraum das Risiko eines kognitiven Verfalls erhöhen kann, unabhängig davon, welche Medikamente dazu verwendet werden. Auch hier ist eine längerfristige Nachverfolgung erforderlich, um diese wichtige Frage besser in den Griff zu bekommen.
PCSK9-Inhibitoren in Perspektive
Die PCSK9-Hemmer könnten sich in der Tat als großer Durchbruch bei der Behandlung von Cholesterin und der Verringerung des kardiovaskulären Risikos erweisen. Bei allem Enthusiasmus, den viele Kardiologen zum Ausdruck bringen, sollten wir die Dinge jedoch vorerst in der richtigen Perspektive betrachten.
Erstens, während die kardiovaskulären Ergebnisse mit diesen neuen Medikamenten signifikant verbessert zu sein scheinen (in relativ kurzfristigen Studien), ist das Ausmaß der Verbesserung bisher nicht sehr groß. Eine längerfristige Nachsorge wird notwendig sein, um wirklich zu sehen, wie viel Nutzen diese Medikamente bringen – und insbesondere, ob sie letztendlich einen langfristigen Vorteil für die Sterblichkeit bieten werden.
Zweitens sind die PCSK9-Hemmer wie alle modernen „Designer-Medikamente“ (Medikamente, die für ein bestimmtes molekulares Ziel maßgeschneidert sind) immer noch teuer. Ihr Einsatz wird zumindest in den Anfangsjahren mit ziemlicher Sicherheit auf Personen beschränkt sein, die ein sehr hohes Risiko haben und deren Risiko mit Statinen nicht wesentlich reduziert werden kann – wie beispielsweise Personen mit familiärer Hypercholesterinämie.
Drittens, während von diesen Medikamenten als Ersatz für die Statintherapie gesprochen wird, sollten wir sorgfältig beachten, dass die bisherigen klinischen Studien sie zusätzlich zu Statinen und nicht anstelle von Statinen verwendet haben. Wir haben also tatsächlich keine klinischen Daten, die uns sagen, ob sie sich als brauchbarer Statin-Ersatz herausstellen könnten.
Viertens sieht das Sicherheitsprofil der PCSK9-Medikamente zwar bisher vielversprechend aus, es bleiben jedoch offene Fragen; insbesondere, ob es sich als zumindest teilweise kontraproduktiv erweisen könnte, den Cholesterinspiegel über einen längeren Zeitraum auf ultraniedrige Werte zu senken, insbesondere im Hinblick auf die kognitive Funktion.
Die PCSK9-Hemmer sind eine neue Klasse von cholesterinsenkenden Medikamenten, die bei der Senkung des Cholesterinspiegels sehr wirksam sind, zumindest wenn sie mit einem Statin-Medikament kombiniert werden. Sie haben sich bei Menschen mit schwer behandelbarem Cholesterin als sehr hilfreich erwiesen, und mit den neuesten klinischen Studien besteht keine Unsicherheit mehr darüber, wie gut und wie stark sie die klinischen Ergebnisse verbessern.
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