Was ist Glukagon?

Glucagon ist ein Peptidhormon, das von Alphazellen der Bauchspeicheldrüse produziert wird. Glucagon erhöht die Konzentration von Glukose und Fettsäuren im Blutkreislauf und gilt als das wichtigste katabole Hormon des Körpers. Glucagon wird auch als Medikament zur Behandlung einer Reihe von Gesundheitszuständen verwendet. Die Wirkung von Glucagon ist der von Insulin entgegengesetzt, das die extrazelluläre Glukose senkt. Glucagon wird aus Proglucagon hergestellt, das vom GCG-Gen kodiert wird.

Die Bauchspeicheldrüse schüttet Glucagon aus, wenn die Glukosemenge im Blut zu niedrig ist. Glucagon veranlasst die Leber zur Glykogenolyse: Umwandlung von gespeichertem Glykogen in Glukose, die in den Blutkreislauf abgegeben wird. Hohe Blutzuckerwerte hingegen stimulieren die Insulinausschüttung. Insulin ermöglicht die Aufnahme und Verwendung von Glukose durch insulinabhängige Gewebe. Somit sind Glukagon und Insulin Teil eines Rückkopplungssystems, das den Blutzuckerspiegel stabil hält. Glucagon erhöht den Energieverbrauch und ist unter Stress erhöht. Glucagon gehört zur Familie der Sekretine der Hormone.

Funktion von Glukagon

Glucagon erhöht im Allgemeinen die Glukosekonzentration im Blut, indem es die Gluconeogenese und Glykogenolyse fördert. Glucagon verringert auch die Fettsäuresynthese im Fettgewebe und in der Leber. Glucagon fördert die Lipolyse in diesen Geweben, wodurch sie Fettsäuren in den Kreislauf freisetzen, wo sie bei Bedarf abgebaut werden können, um in Geweben wie der Skelettmuskulatur Energie zu erzeugen.

Glukose wird in der Leber in Form des Polysaccharids Glykogen gespeichert, das ein Glucan (ein Polymer aus Glukosemolekülen) ist. Leberzellen (Hepatozyten) haben Glucagon-Rezeptoren. Wenn Glucagon an die Glucagon-Rezeptoren bindet, wandeln die Leberzellen das Glykogen in einzelne Glukosemoleküle um und geben sie in einem als Glykogenolyse bekannten Prozess in den Blutkreislauf ab. Wenn die Glukosespeicherung erschöpft ist, regt Glucagon die Leber und Niere an, zusätzliche Glukose durch Gluconeogenese zu synthetisieren. Glucagon schaltet die Glykolyse in der Leber ab, wodurch glykolytische Zwischenprodukte zur Gluconeogenese transportiert werden.

Glucagon reguliert auch die Geschwindigkeit der Glukoseproduktion durch Lipolyse. Glucagon induziert beim Menschen unter Insulinsuppression (wie Diabetes mellitus Typ 1) eine Lipolyse.

Die Glucagonproduktion scheint über noch zu definierende Wege vom Zentralnervensystem abhängig zu sein. Bei wirbellosen Tieren wurde berichtet, dass die Entfernung von Augenstielen die Glukagonproduktion beeinflusst. Die Entfernung des Augenstiels bei jungen Krebsen führt zu einer Glucagon-induzierten Hyperglykämie.

Wirkmechanismus von Glucagon

Glucagon bindet an den Glucagon-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der sich in der Plasmamembran der Zelle befindet. Die Konformationsänderung im Rezeptor aktiviert G-Proteine, ein heterotrimeres Protein mit α-, β- und γ-Untereinheiten. Wenn das G-Protein mit dem Rezeptor interagiert, erfährt es eine Konformationsänderung, die zum Ersatz des GDP-Moleküls, das an die α-Untereinheit gebunden war, durch ein GTP-Molekül führt. Diese Substitution führt zur Freisetzung der α-Untereinheit von den β- und γ-Untereinheiten. Die Alpha-Untereinheit aktiviert spezifisch das nächste Enzym in der Kaskade, die Adenylatcyclase.

Adenylatzyklase stellt zyklisches Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP oder cAMP) her, das die Proteinkinase A (cAMP-abhängige Proteinkinase) aktiviert. Dieses Enzym wiederum aktiviert die Phosphorylase-Kinase, die dann die Glykogen-Phosphorylase b (PYG b) phosphoryliert und in die aktive Form namens Phosphorylase a (PYG a) umwandelt. Phosphorylase a ist das Enzym, das für die Freisetzung von Glucose-1-phosphat aus Glykogenpolymeren verantwortlich ist.
Ein Beispiel für den Weg wäre, wenn Glucagon an ein Transmembranprotein bindet. Die Transmembranproteine ​​interagieren mit Gɑβ𝛾. Gɑ trennt sich von Gβ𝛾 und interagiert mit der Transmembranprotein-Adenylylcyclase. Adenylylcyclase katalysiert die Umwandlung von ATP in cAMP. cAMP bindet an Proteinkinase A und der Komplex phosphoryliert Phosphorylasekinase. Phosphorylierte Phosphorylase-Kinase phosphoryliert Phosphorylase. Phosphorylierte Phosphorylase schneidet Glukoseeinheiten von Glykogen als Glukose-1-phosphat ab.
Darüber hinaus wird die koordinierte Kontrolle von Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber durch den Phosphorylierungszustand der Enzyme reguliert, die die Bildung eines potenten Aktivators der Glykolyse namens Fructose-2,6-bisphosphat katalysieren. Das Enzym Proteinkinase A (PKA), das durch die durch Glucagon initiierte Kaskade stimuliert wurde, phosphoryliert auch einen einzelnen Serinrest der bifunktionellen Polypeptidkette, die sowohl die Enzyme Fructose-2,6-Bisphosphatase als auch Phosphofructokinase-2 enthält. Diese durch Glucagon initiierte kovalente Phosphorylierung aktiviert ersteres und hemmt letzteres. Dies reguliert die Reaktion, die Fructose-2,6-bisphosphat (ein potenter Aktivator von Phosphofructokinase-1, dem Enzym, das der primäre regulatorische Schritt der Glykolyse ist) katalysiert, indem es die Geschwindigkeit seiner Bildung verlangsamt, wodurch der Fluss des Glykolysewegs gehemmt und die Gluconeogenese ermöglicht wird zu dominieren. Dieser Vorgang ist in Abwesenheit von Glucagon (und damit der Anwesenheit von Insulin) reversibel.

Die Glucagonstimulation der PKA inaktiviert auch das glykolytische Enzym Pyruvatkinase in Hepatozyten.

Physiologie

Glukagonproduktion

Das Hormon wird von Alpha-Zellen (α-Zellen) der Langerhans-Inseln, die sich im endokrinen Teil der Bauchspeicheldrüse befinden, synthetisiert und sezerniert. Die ansonsten freilaufende Produktion wird durch Amylin, ein Peptidhormon, das gemeinsam mit Insulin aus den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse sezerniert wird, unterdrückt/reguliert. Wenn die Plasmaglukosespiegel zurückgehen, lindert die anschließende Verringerung der Amylinsekretion die Unterdrückung der α-Zellen, wodurch die Glucagonsekretion ermöglicht wird.

Bei Nagetieren befinden sich die Alphazellen am äußeren Rand der Insel. Die menschliche Inselstruktur ist viel weniger segregiert, und Alpha-Zellen sind über die gesamte Insel in unmittelbarer Nähe zu Beta-Zellen verteilt. Glucagon wird auch von Alpha-Zellen im Magen produziert.

Neuere Forschungen haben gezeigt, dass die Glucagonproduktion auch außerhalb der Bauchspeicheldrüse stattfinden kann, wobei der Darm der wahrscheinlichste Ort der extrapankreatischen Glucagonsynthese ist.

Glukagon-Regulierung

Die Sekretion von Glukagon wird stimuliert durch:

• Hypoglykämie
• Adrenalin (über β2-, α2- und α1-adrenerge Rezeptoren)
• Arginin
• Alanin (oft durch muskelabgeleitete Pyruvat/Glutamat-Transaminierung
• Acetylcholin
• Cholecystokinin
• Magenhemmendes Polypeptid

Die Sekretion von Glukagon wird gehemmt durch:

• Somatostatin
• Amylina
• Insulin (über GABA)
• PPARγ/Retinoid-X-Rezeptor-Heterodimer.
• Erhöhte freie Fettsäuren und Ketosäuren ins Blut.
• Erhöhte Harnstoffproduktion
• Glucagon-ähnliches Peptid-1

Glucagon-Struktur

Glucagon ist ein Polypeptid mit 29 Aminosäuren. Seine Primärstruktur beim Menschen ist: NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp -Leu-Met-Asn-Thr-COOH.

Das Polypeptid hat eine Molekülmasse von 3485 Dalton. Glucagon ist ein Peptidhormon (nichtsteroidal).

Glucagon wird aus der Spaltung von Proglucagon durch Proproteinkonvertase 2 in Pankreas-Insel-α-Zellen erzeugt. In intestinalen L-Zellen wird Proglucagon in die alternativen Produkte Glicentin, GLP-1 (ein Inkretin), IP-2 und GLP-2 (fördert das Darmwachstum) gespalten.

Pathologie

Abnormal erhöhte Glucagonspiegel können durch Pankreastumoren wie Glucagonom verursacht werden, deren Symptome nekrolytisches wanderndes Erythem, reduzierte Aminosäuren und Hyperglykämie umfassen. Sie kann allein oder im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 auftreten.

Erhöhtes Glucagon ist der Hauptverursacher einer hyperglykämischen Ketoazidose bei nicht diagnostiziertem oder schlecht behandeltem Typ-1-Diabetes. Wenn die Beta-Zellen nicht mehr funktionieren, sind Insulin und Pankreas-GABA nicht mehr vorhanden, um die freilaufende Produktion von Glucagon zu unterdrücken. Infolgedessen wird Glucagon maximal aus den Alpha-Zellen freigesetzt, was einen schnellen Abbau von Glykogen zu Glukose und eine schnelle Ketogenese bewirkt. Es wurde festgestellt, dass eine Untergruppe von Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes im Durchschnitt viermal länger brauchte, um sich der Ketoazidose zu nähern, wenn sie Somatostatin (hemmt die Glukagonproduktion) ohne Insulin erhielten. Die Hemmung von Glukagon ist eine beliebte Idee der Diabetesbehandlung, einige haben jedoch gewarnt, dass dies bei Patienten mit ausreichend stabilem Blutzucker zu einem brüchigen Diabetes führen wird.

Das Fehlen von Alpha-Zellen (und damit von Glucagon) gilt als einer der Haupteinflüsse für die extreme Volatilität des Blutzuckers im Rahmen einer totalen Pankreatektomie.

Geschichte

In den 1920er Jahren untersuchten Kimball und Murlin Pankreasextrakte und fanden eine zusätzliche Substanz mit hyperglykämischen Eigenschaften. Sie beschrieben Glucagon 1923. Die Aminosäuresequenz von Glucagon wurde Ende der 1950er Jahre beschrieben. Ein umfassenderes Verständnis seiner Rolle in Physiologie und Krankheit wurde erst in den 1970er Jahren etabliert, als ein spezifischer Radioimmunoassay entwickelt wurde.