Erbliche und erworbene Genmutationen: Unterschiede bei Krebs

Der Unterschied zwischen erblichen (Keimbahn) und erworbenen (somatischen) Genmutationen bei Krebs kann zu viel Verwirrung führen. Dies gilt insbesondere, wenn Sie von Gentests auf eine genetische Veranlagung für Krebs hören, während Sie gleichzeitig von Gentests auf Mutationen hören, die bei einem bereits bestehenden Krebs behandelbar sein könnten.

Somatische Mutationen sind solche, die im Zuge der Krebsbildung erworben werden und bei der Geburt nicht vorhanden sind. Sie können nicht an Kinder weitergegeben werden und sind nur in den von Krebs befallenen Zellen vorhanden. Für viele in Tumoren gefundene Genmutationen, die oft das Wachstum des Krebses (zumindest für eine gewisse Zeit) kontrollieren können, stehen heute gezielte Therapien zur Verfügung.

Im Gegensatz dazu werden Keimbahnmutationen von einer Mutter oder einem Vater vererbt und erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person an Krebs erkrankt. Allerdings gibt es Überschneidungen zwischen den beiden, die noch mehr Verwirrung stiften. Wir werden uns genau ansehen, was eine Genmutation ist, Eigenschaften von erblichen und erworbenen Mutationen und Beispiele, die Sie vielleicht kennen.

Genmutationen und Krebs

Genmutationen sind wichtig für die Entstehung von Krebs, da die Anhäufung von Mutationen (DNA-Schäden) zur Krebsentstehung führt. Gene sind Abschnitte der DNA, und diese Abschnitte wiederum sind die Blaupause für die Produktion von Proteinen.

Nicht alle Genmutationen erhöhen das Krebsrisiko, vielmehr sind es Mutationen in Genen, die für das Zellwachstum verantwortlich sind (Treibermutationen), die zur Entstehung der Krankheit führen können. Manche Mutationen sind schädlich, manche verursachen keine Veränderungen und manche sind sogar von Vorteil.

Gene können auf verschiedene Weise geschädigt werden. Die Basen, die das Rückgrat der DNA bilden (Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin), sind der Code, der interpretiert wird. Jede Sequenz mit drei Basen ist mit einer bestimmten Aminosäure verbunden. Proteine ​​wiederum werden aus Aminosäureketten gebildet.

Mutationen können vereinfacht gesagt die Substitution, Deletion, Addition oder Neuanordnung von Basenpaaren beinhalten. In einigen Fällen können Teile von zwei Chromosomen vertauscht sein (Translokation).

Arten von Genmutationen und Krebs

Es gibt zwei Haupttypen von Genen, die an der Krebsentstehung beteiligt sind:

Onkogene: Protoonkogene sind Gene, die normalerweise im Körper vorhanden sind und für das Wachstum von Zellen kodieren, wobei die meisten dieser Gene hauptsächlich während der Entwicklung „aktiv“ sind. Wenn sie mutiert werden, werden Protoonkogene in Onkogene umgewandelt, Gene, die für Proteine ​​kodieren, die das Wachstum von Zellen später im Leben antreiben, wenn sie normalerweise ruhen würden. Ein Beispiel für ein Onkogen ist das HER2-Gen, das in etwa 25 % der Brustkrebstumore sowie in einigen Lungenkrebstumoren in stark erhöhter Zahl vorhanden ist.

Tumorsuppressorgene: Tumorsuppressorgene kodieren für Proteine, die im Wesentlichen eine krebshemmende Wirkung haben. Wenn Gene beschädigt sind (siehe unten), können diese Proteine ​​entweder den Schaden reparieren oder zum Tod der beschädigten Zelle führen (so dass sie nicht weiter wachsen und zu einem bösartigen Tumor werden kann). Nicht jeder, der Karzinogenen ausgesetzt ist, entwickelt Krebs, und das Vorhandensein von Tumorsuppressorgenen ist einer der Gründe dafür. Beispiele für Tumorsuppressorgene umfassen BRCA-Gene und das p53-Gen.

Wie Genmutationen auftreten

Gene und Chromosomen können auf verschiedene Weise geschädigt werden. Sie können direkt, beispielsweise durch Strahlung, oder indirekt beschädigt werden. Stoffe, die diese Mutationen verursachen können, werden als Karzinogene bezeichnet.

Während Karzinogene Mutationen verursachen können, die den Prozess der Krebsentstehung (Induktion) einleiten, können andere Substanzen, die selbst nicht krebserregend sind, zu einer Progression führen (Promotoren). Ein Beispiel ist die Rolle von Nikotin bei Krebs. Nikotin allein scheint keinen Krebs auszulösen, kann aber nach Exposition mit anderen Karzinogenen die Entwicklung von Krebs fördern.

Mutationen treten auch häufig aufgrund des normalen Wachstums und Stoffwechsels des Körpers auf. Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, besteht die Möglichkeit, dass ein Fehler auftritt.

Epigenetik

Es gibt auch nicht-strukturelle Veränderungen, die bei Krebs wichtig zu sein scheinen. Das Gebiet der Epigenetik befasst sich mit Veränderungen in der Expression von Genen, die nicht mit strukturellen Veränderungen (wie DNA-Methylierung, Histon-Modifikation und RNA-Interferenz) zusammenhängen. In diesem Fall sind die „Buchstaben“, aus denen der interpretierte Code besteht, unverändert, aber das Gen kann im Wesentlichen ein- oder ausgeschaltet sein. Ein ermutigender Punkt aus diesen Studien ist, dass epigenetische Veränderungen (im Gegensatz zu strukturellen Veränderungen) in der DNA manchmal reversibel sein können.

Da die Wissenschaft der Krebsgenomik Fortschritte macht, werden wir wahrscheinlich noch viel mehr über die speziellen Karzinogene erfahren, die zu Krebs führen. Bereits die „genetische Signatur“ eines Tumors deutet in einigen Fällen auf einen besonderen Risikofaktor hin. Bestimmte Mutationen treten beispielsweise häufiger bei Rauchern auf, die an Lungenkrebs erkranken, während andere Mutationen häufig bei Nierauchern auftreten, die die Krankheit entwickeln.

Somatische (erworbene) Genmutationen bei Krebs

Somatische Genmutationen sind solche, die nach der Geburt (oder zumindest nach der Empfängnis, da einige während der Entwicklung des Fötus in der Gebärmutter auftreten können) erworben werden. Sie sind nur in den Zellen vorhanden, die zu einem bösartigen Tumor werden, und nicht in allen Geweben des Körpers. Somatische Mutationen, die früh in der Entwicklung auftreten, können mehr Zellen betreffen (Mosaik).

Somatische Mutationen werden oft als Treibermutationen bezeichnet, da sie das Wachstum eines Krebses vorantreiben. In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Medikamenten entwickelt, die auf diese Mutationen abzielen, um das Wachstum eines Krebses zu kontrollieren. Wird eine somatische Mutation entdeckt, für die eine gezielte Therapie entwickelt wurde, spricht man von einer umsetzbaren Mutation. Aus solchen Medikamenten, die auf bestimmte Genmutationen in Krebszellen ausgerichtet sind, ist die sogenannte Präzisionsmedizin der Medizin entstanden.

Wenn Sie über diese Therapien sprechen, hören Sie möglicherweise den Begriff „genomische Veränderungen“, da nicht alle Veränderungen per se Mutationen sind. Zum Beispiel bestehen einige genetische Veränderungen aus Umlagerungen und mehr.

Keimbahn-(erbliche) Genmutationen bei Krebs

Keimbahnmutationen sind solche, die von einer Mutter oder einem Vater geerbt werden und zum Zeitpunkt der Empfängnis vorhanden sind. Der Begriff „Keimbahn“ ist auf die Mutationen in Eiern und Spermien zurückzuführen, die als „Keimzellen“ bezeichnet werden. Diese Mutationen sind in allen Zellen des Körpers vorhanden und bleiben ein Leben lang bestehen.

Manchmal tritt eine Mutation zum Zeitpunkt der Empfängnis auf (sporadische Mutationen), so dass sie nicht von einer Mutter oder einem Vater vererbt wird, sondern an die Nachkommen weitergegeben werden kann.

Keimbahnmutationen können „dominant“ oder „rezessiv“ sein. Bei autosomal-dominanten Erkrankungen besitzt ein Elternteil eine normale Kopie des Gens und eine mutierte Kopie; Es besteht eine 50-50-Chance, dass ein Kind die Mutation erbt und ein Risiko für die Krankheit besteht. Bei autosomal-rezessiven Erkrankungen sind zwei Kopien des mutierten Gens erforderlich, um die Krankheit auszulösen. Jeder Elternteil hat ein normales Gen und ein mutiertes Gen; Nur jedes vierte Kind erbt das mutierte Gen von beiden Elternteilen und ist daher krankheitsgefährdet.

Keimbahnmutationen variieren auch in ihrer „Penetranz“. Die Genpenetranz bezieht sich auf den Anteil der Menschen, die eine bestimmte Variante eines Gens tragen, das das „Merkmal“ ausdrückt. Nicht jeder, der eine BRCA-Mutation oder eine der anderen Genmutationen trägt, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, entwickelt Brustkrebs aufgrund „unvollständiger Penetranz“.

Zusätzlich zu den Unterschieden in der Penetranz bei einer bestimmten Genmutation gibt es auch Unterschiede in der Penetranz zwischen Genmutationen, die das Krebsrisiko erhöhen. Bei einigen Mutationen kann das Krebsrisiko 80 % betragen, während bei anderen das Risiko nur geringfügig erhöht sein kann.

Eine bestimmte Art von Genmutation wie BRCA2-Mutationen kann das Risiko für eine Reihe verschiedener Krebsarten erhöhen. (Es gibt tatsächlich viele Möglichkeiten, wie das BRCA2-Gen mutiert werden kann.)

Wenn sich Krebserkrankungen aufgrund von Keimbahnmutationen entwickeln, gelten sie als erbliche Krebsarten, und es wird angenommen, dass Keimbahnmutationen für 5 bis 20 % der Krebserkrankungen verantwortlich sind.

Der Begriff „familiärer Krebs“ kann verwendet werden, wenn eine Person eine bekannte genetische Mutation hat, die das Risiko erhöht, oder wenn eine Mutation oder eine andere Veränderung aufgrund einer Häufung von Krebserkrankungen in der Familie vermutet wird, aber die aktuellen Tests nicht in der Lage sind, eine Mutation zu identifizieren. Die Wissenschaft rund um die Genetik von Krebs breitet sich rasant aus, steckt aber in vielerlei Hinsicht noch in den Kinderschuhen. Es ist wahrscheinlich, dass unser Verständnis von hereditärem/familiärem Krebs in naher Zukunft erheblich zunehmen wird.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) können ebenfalls aufschlussreich sein. In einigen Fällen kann eine Kombination von Genen, einschließlich Genen, die in einem erheblichen Teil der Bevölkerung vorhanden sind, ein erhöhtes Risiko mit sich bringen. GWAS betrachten das gesamte Genom von Menschen mit einem Merkmal (wie Krebs) und vergleichen es mit Menschen ohne das Merkmal (wie Krebs), um nach Unterschieden in der DNA (Single-Nukleotid-Polymorphismen) zu suchen. Diese Studien haben bereits gezeigt, dass eine Erkrankung, die zuvor als weitgehend umweltbedingt angesehen wurde (altersbedingte Makuladegeneration), tatsächlich eine sehr starke genetische Komponente hat.

Überlappung und Verwirrung

Es kann zu Überschneidungen zwischen erblichen und erworbenen Mutationen kommen, was zu erheblicher Verwirrung führen kann.

Bestimmte Mutationen können somatisch oder Keimbahn sein

Einige Genmutationen können entweder erblich oder erworben sein. Zum Beispiel sind die meisten p53-Genmutationen somatisch oder entwickeln sich im Erwachsenenalter. Viel seltener können p53-Mutationen vererbt werden und führen zu einem Syndrom, das als Li-Fraumeni-Syndrom bekannt ist.

Nicht alle ansteuerbaren Mutationen sind somatisch (erworben)

EGFR-Mutationen bei Lungenkrebs sind in der Regel somatische Mutationen, die im Verlauf der Krebsentstehung erworben werden. Manche Menschen, die mit EGFR-Hemmern behandelt werden, entwickeln eine Resistenzmutation, die als T790M bekannt ist. Diese „sekundäre“ Mutation ermöglicht es den Krebszellen, den blockierten Weg zu umgehen und wieder zu wachsen.

Wenn jedoch T790M-Mutationen bei Menschen gefunden werden, die nicht mit EGFR-Inhibitoren behandelt wurden, können sie Keimbahnmutationen darstellen, und Menschen, die T790M-Keimbahnmutationen aufweisen und nie geraucht haben, entwickeln häufiger Lungenkrebs als diejenigen ohne die Mutation, die geraucht haben .

Wirkung von Keimbahnmutationen auf die Behandlung

Selbst wenn in einem Tumor somatische Mutationen vorhanden sind, kann das Vorhandensein von Keimbahnmutationen die Behandlung beeinträchtigen. Zum Beispiel können einige Behandlungen (PARP-Hemmer) bei Menschen mit metastasierendem Krebs im Allgemeinen relativ wenig Anwendung finden, können jedoch bei Patienten mit BRCA-Mutationen wirksam sein.

Interaktion erblicher und somatischer Genmutationen

Für weitere Verwirrung wird angenommen, dass erbliche und somatische Genmutationen sowohl bei der Entwicklung von Krebs (Karzinogenese) als auch bei der Progression interagieren können.

Gentests vs. Genomtests bei Brustkrebs

Gentests bei Brustkrebs waren besonders verwirrend und werden heute manchmal entweder als Gentests (bei der Suche nach erblichen Mutationen) oder als Genomtests (bei der Suche nach erworbenen Mutationen, wie zum Beispiel zur Feststellung, ob bestimmte Mutationen in einem Brusttumor, der das Rezidivrisiko erhöht und daher eine Chemotherapie empfehlen sollte).

Es ist verwirrend, aber sehr wichtig, sich über die Unterschiede zwischen erblichen und erworbenen Genmutationen zu informieren. Wenn Sie einen geliebten Menschen haben, dem mitgeteilt wurde, dass er eine Genmutation in einem Tumor hat, haben Sie möglicherweise Angst, dass Sie ebenfalls gefährdet sein könnten. Es ist hilfreich zu wissen, dass die meisten dieser Mutationen nicht erblich sind und daher Ihr Risiko nicht erhöhen. Auf der anderen Seite bietet das Wissen um Keimbahnmutationen den Menschen die Möglichkeit, bei Bedarf genetische Tests durchführen zu lassen. In einigen Fällen können dann Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko zu reduzieren. Menschen, die eine Keimbahnmutation haben und hoffen, ihr Krebsrisiko zu senken, werden heute als Vorläufer bezeichnet (die eine PRE-Disposition für Krebs überlebt haben).