Warum Tumorsuppressor-Gene bei Krebs wichtig sind

Tumorsuppressorgene stellen Proteine ​​her, die das Wachstum von Zellen regulieren, und sie spielen eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Entwicklung von Krebszellen.

Wenn Tumorsuppressorgene aufgrund einer Mutation (entweder bei der Geburt vorhanden oder später im Leben) verändert oder inaktiviert werden, produzieren sie Proteine, die bei der Kontrolle des Zellwachstums und/oder der Zellreparatur weniger wirksam sind. Das Ergebnis ist ein unkontrolliertes Wachstum beschädigter oder abnormaler Zellen, was zu unkontrolliertem Wachstum und der Entwicklung von Krebstumoren führt.

Tumorsuppressorgene werden auch als Antikogene oder Funktionsverlustgene bezeichnet.

Arten von Tumorsuppressor-Genen

Tumorsuppressorgene gibt es in drei Haupttypen. Jeder Typ hat eine andere Funktion:

1. Zellen sagen, sie sollen langsamer werden und aufhören, sich zu teilen
2. Reparatur von Schäden an zellulärer DNA, die aus der Teilung resultieren und zu Krebs führen können
3. Verursacht, dass beschädigte Zellen einen Prozess starten, der als programmierter Zelltod oder Apoptose bezeichnet wird

Onkogene vs. Tumorsuppressor-Gene

Zwei Haupttypen von Genen sind an der Entstehung von Krebs beteiligt: ​​Onkogene und Tumorsuppressorgene. Der Begriff Onkogene bedeutet wörtlich „Krebsgene“, und diese Gene führen zum unkontrollierten Wachstum von Zellen. (Proto-Onkogene sind die Gene, die Zellen beim Wachstum unterstützen, und wenn sie so mutiert sind, dass sie schlecht funktionieren, werden sie als Onkogene bezeichnet).

Tumorsuppressorgene sind durch eine Analogie leichter zu beschreiben.

Analogie zum Autofahren: Tumorsuppressor-Gene sind die Bremsen

Die Krebsforschung beschäftigt sich immer mehr mit der Immuntherapie, weil „Ein- und Ausschalter“ für Krebs entdeckt wurden. Es kann sehr technisch und verwirrend werden, daher kann es hilfreich sein, sich Zellen als Autos vorzustellen.

Jede Zelle hat ein Gaspedal und eine Bremse. In normalen Autos funktionieren beide einwandfrei. Mehrere Prozesse sorgen dafür, dass sie im Gleichgewicht bleiben, damit sich das Auto gleichmäßig fortbewegt, aber nicht abstürzt.

Krebs beginnt mit einer Reihe von Mutationen in Genen. Gene dienen als Blaupause für die Herstellung von Proteinen mit unterschiedlichen Funktionen. Manche Mutationen sind keine große Sache – sie reiten leise und legen sich an nichts an. Sie werden Passagiermutationen genannt.

Dann kommen wir zu Treibermutationen. Der Fahrer kann entscheiden, ob er zu schnell oder zu langsam fährt, und es sind diese Fahrermutationen, die das Wachstum von Krebszellen antreiben.

Krebs kann mit Problemen mit dem Gaspedal oder der Bremse zusammenhängen, aber häufig treten Schäden sowohl an Onkogenen als auch an Tumorsuppressorgenen auf, bevor sich Krebs entwickelt. Mit anderen Worten, das Gaspedal muss am Boden kleben UND die Bremsen müssen versagen. Die Tatsache, dass Krebs oft eine Reihe verschiedener Mutationen erfordert, ist zum Teil der Grund, warum Krebs bei älteren Menschen häufiger auftritt. Mehr Zeit ermöglicht mehr Mutationen.

Verwenden Sie diese Analogie in Bezug auf die verschiedenen Arten von Tumorsuppressorgenen, die oben aufgeführt sind:

• Einige Typen sind dafür verantwortlich, auf die Bremse zu treten
• Manche reparieren kaputte Bremsen
• Andere schleppen das Auto ab, wenn es nicht repariert werden kann

Vererbung und Onkogene vs. Tumorsuppressor-Gene

Es gibt mehrere wichtige Unterschiede zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen bei Krebs.

Im Allgemeinen sind Onkogene dominant. In unserem Körper haben wir zwei Sätze von jedem unserer Chromosomen und zwei Sätze von Genen: einen von jedem unserer Eltern. Bei dominanten Genen muss nur eine der beiden Kopien mutiert oder abnormal sein, damit eine negative Wirkung eintritt.

Nehmen Sie zum Beispiel braune Augen. Wenn Menschen eine Kopie des braunäugigen Gens und eine Kopie des blauäugigen Gens erben, wird ihre Augenfarbe immer braun sein. In der Autoanalogie braucht es nur eine Kopie eines mutierten Gens, das das Gaspedal steuert, damit das Auto außer Kontrolle gerät (nur eines der beiden Proto-Onkogene muss mutiert werden, um ein Onkogen zu werden).

Tumorsuppressorgene hingegen neigen dazu, rezessiv zu sein. Das heißt, genau wie Sie zwei Gene für blaue Augen benötigen, um blaue Augen zu haben, müssen zwei Suppressorgene beide geschädigt sein, um zu Krebs beizutragen.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Beziehung zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen viel komplexer ist und die beiden oft miteinander verflochten sind. Beispielsweise kann eine Mutation in einem Suppressorgen zu Proteinen führen, die Mutationen in einem Onkogen nicht reparieren können, und diese Interaktion treibt den Prozess voran.

Tumorsuppressor-Gene und die „2-Hit-Hypothese“

Das Verständnis der rezessiven Natur von Tumorsuppressorgenen kann hilfreich sein, um genetische Veranlagungen und erblichen Krebs zu verstehen.

Beispiele für Tumorsuppressorgene sind die BRCA1/BRCA2-Gene, die auch als „Brustkrebsgene“ bekannt sind. Menschen mit einer Mutation in einem dieser Gene haben ein erhöhtes Risiko, an Brustkrebs (neben anderen Krebsarten) zu erkranken.

Allerdings entwickelt nicht jeder mit dem Gen Brustkrebs. Die erste Kopie dieser Gene wird bei der Geburt mutiert, aber erst wenn nach der Geburt eine weitere Mutation auftritt (eine erworbene Mutation oder somatische Mutation), werden abnormale Reparaturproteine ​​hergestellt, die das Krebsrisiko erhöhen.

Es ist wichtig zu beachten, dass es mehrere Gene gibt, die mit der Entwicklung von Brustkrebs in Verbindung stehen (nicht nur BRCA-Gene), für die Gentests verfügbar sind, und viele davon werden als Tumorsuppressorgene angesehen.

Diese rezessive Natur wird in der „2-Treffer-Hypothese“ von Krebs genannt. Die erste Kopie (im obigen Beispiel die geerbte Kopie des defekten Gens) ist der erste Treffer, und eine spätere Mutation in der anderen Kopie des Gens im späteren Leben ist der zweite Treffer.

Bemerkenswert ist, dass „2 Treffer“ allein nicht ausreichen, um zu Krebs zu führen. Dann müssen DNA-Zellen (aus der Umgebung oder durch normale Stoffwechselprozesse in Zellen) geschädigt werden, und zusammen sind die beiden mutierten Kopien des Tumorsuppressorgens nicht in der Lage, wirksame Proteine ​​zur Reparatur des Schadens zu bilden.

Tumorsuppressor-Gene und erblicher Krebs

Nach Angaben der American Cancer Society machen erbliche Krebssyndrome zwischen 5 und 10 % der Krebserkrankungen aus.Studien deuten jedoch darauf hin, dass der Prozentsatz der Krebserkrankungen, der diesen Genen zugeschrieben werden kann, viel höher sein könnte.Für einige dieser Syndrome gibt es mittlerweile ein genetisches Screening, aber in vielen Fällen lässt sich eine genetische Veranlagung mit Tests nicht feststellen. In diesem Fall ist es sehr hilfreich, mit einem genetischen Berater zusammenzuarbeiten, der möglicherweise mehr über Risiken aufgrund der Familienanamnese versteht.

Zwei grundlegende Rollen von Tumorsuppressor-Genen: Gatekeeper und Caretakers

Wie bereits erwähnt, können Tumorsuppressorgene in dreierlei Hinsicht als „Bremse“ des Autos fungieren, aber das Zellwachstum hemmen, gebrochene DNA reparieren oder zum Absterben einer Zelle führen. Diese Art von Tumorsuppressorgenen kann man sich als „Gatekeeper“-Gene vorstellen.

Einige Tumorsuppressorgene fungieren jedoch eher als Verwalter. Diese Gene erzeugen Proteine, die viele der Funktionen anderer Gene überwachen und regulieren, um die Stabilität der DNA aufrechtzuerhalten.

In den folgenden Beispielen fungieren Rb, APC und p53 als Gatekeeper. Im Gegensatz dazu fungieren BRCA1/BRCA2-Gene eher als Verwalter und regulieren die Aktivität anderer Proteine, die an Zellwachstum und -reparatur beteiligt sind.

Beispiele

Viele verschiedene Tumorsuppressorgene wurden identifiziert, und es ist wahrscheinlich, dass in Zukunft noch viele weitere identifiziert werden.

Geschichte

Tumorsuppressorgene wurden erstmals bei Kindern mit Retinoblastom identifiziert. Beim Retinoblastom ist im Gegensatz zu vielen Tumorsuppressorgenen das vererbte Tumorgen dominant – und ermöglicht so die Entstehung von Krebs bei kleinen Kindern. Wenn ein Elternteil das mutierte Gen trägt, erben 50 Prozent seiner Kinder das Gen und sind einem Retinoblastom-Risiko ausgesetzt.

Allgemeine Beispiele

Einige Beispiele für Tumorsuppressorgene im Zusammenhang mit Krebs sind:

• RB: Das für das Retinoblastom verantwortliche Suppressorgen
• p53-Gen: Das p53-Gen erzeugt das Protein p53, das die Genreparatur in Zellen reguliert. Mutationen in diesem Gen sind an etwa 50 Prozent der Krebsarten beteiligt. Vererbte Mutationen im p53-Gen sind viel seltener als erworbene Mutationen und führen zu der als Li-Fraumeni-Syndrom bekannten Erbkrankheit. Das p53 kodiert für Proteine, die Zellen zum Absterben bringen, wenn sie irreparabel beschädigt sind, ein Vorgang, der als Apoptose bezeichnet wird.
• BRCA1/BRCA2-Gene: Diese Gene sind für etwa 5 bis 10 Prozent der Brustkrebserkrankungen verantwortlich, aber sowohl BRCA1-Genmutationen als auch BRCA2-Genmutationen sind mit einem erhöhten Risiko für andere Krebsarten verbunden. (BRCA2 ist auch mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko bei Frauen verbunden.)
• APC-Gen: Diese Gene sind mit einem erhöhten Risiko für Dickdarmkrebs bei Menschen mit familiärer adenomatöser Polyposis verbunden.
• PTEN-Gen: Das PTEN-Gen ist eines der Nicht-BRCA-Gene, das das Brustkrebsrisiko einer Frau erhöhen kann (bis zu einem Lebenszeitrisiko von 85 Prozent). Es ist sowohl mit dem PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom als auch mit dem Cowden-Syndrom verbunden. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum unterstützen, aber auch den Zellen helfen, zusammenzuhalten. Wenn das Gen mutiert ist, besteht ein größeres Risiko, dass Krebszellen „abbrechen“ oder metastasieren.

Derzeit sind mehr als 1200 humane Tumorsuppressorgene identifiziert worden. Die University of Texas verfügt über eine Tumorsuppressorgen-Datenbank, die viele dieser Gene auflistet.

Tumorsuppressor-Gene und Krebsbehandlungen

Das Verständnis von Tumorsuppressorgenen kann auch dazu beitragen, ein wenig zu erklären, warum Therapien wie Chemotherapie Krebs nicht vollständig heilen. Einige Krebsbehandlungen wirken, um Zellen zum Selbstmord zu stimulieren. Da einige Tumorsuppressorgene den Prozess der Apoptose (Zelltod) auslösen, können die Krebszellen den Prozess der Apoptose möglicherweise nicht wie andere Zellen durchlaufen, wenn sie nicht richtig funktionieren.

Das Erlernen der Funktion von Tumorsuppressorgenen und Onkogenen, die an der Entstehung von Krebs beteiligt sind, sowie die Eigenschaften von Krebszellen und wie sich Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden, kann Forschern helfen, neue Wege zu finden, um sowohl krebsgefährdete Personen zu identifizieren als auch um auftretende Krebserkrankungen zu behandeln.

Experten wissen, dass nicht nur die Veränderungen in den Genomen selbst von Bedeutung sind, sondern auch die Veränderung der Art und Weise, wie Gene ohne genetische Veränderungen exprimiert werden (sogenannte Epigenetik), eine Rolle bei Krebs spielt. Es ist möglich, dass Veränderungen in der Umgebung unseres Gewebes die „Expression“ von Tumorsuppressorproteinen dieser Gene beeinflussen.

In einer Studie wurde beispielsweise untersucht, welche Rolle Heilkräuter bei der Aktivierung von Tumorsuppressormolekülen spielen können.und mehrere andere Studien haben die Rolle von Ernährungsmustern bei der Aktivierung von Tumorsuppressoren untersucht.