Zusammenfassung
- Forscher behandelten die Sichelzellenanämie bei Mäusen, indem sie das defekte Hämoglobin-Gen, das diese Krankheit verursacht, direkt bearbeiteten.
- Diese Erkenntnisse könnten zu einer einmaligen Behandlung der Sichelzellanämie mit weniger Nebenwirkungen als andere Behandlungsmethoden in der Entwicklung führen.
Sichelzellanämie (SCD) ist eine genetische Störung, die durch eine Mutation in beiden Kopien des HBB-Gens einer Person verursacht wird. Dieses Gen kodiert für einen Bestandteil von Hämoglobin, dem sauerstofftragenden Protein der roten Blutkörperchen. Die Mutation bewirkt, dass Hämoglobinmoleküle zusammenkleben und sichelförmige rote Blutkörperchen bilden. Dieser Prozess kann zu Blutzellruptur, Anämie, wiederkehrenden Schmerzen, Immunschwäche, Organschäden und frühem Tod führen. Knochenmarktransplantationen können SCD heilen, aber geeignete Spender sind schwer zu finden. Das Transplantationsverfahren birgt auch das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen.
Mehrere neue Behandlungsmethoden für die Sichelzellanämie werden derzeit entwickelt. Diese Verfahren beinhalten die Gen-Editierung der eigenen Knochenmarkszellen des Patienten, um normal funktionierendes Hämoglobin zu produzieren. Diese Behandlungsmethoden vermeiden die mit Knochenmarktransplantationen verbundenen Risiken. Diese Methoden bergen aber auch Risiken, da sie neue DNA einbringen und bestehende DNA-Stränge spalten.
Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. David Liu vom Broad Institute und Dr. Mitchell Weiss und Dr. Jonathan Yen vom St. Jude Children’s Hospital in den USA hat eine Methode entwickelt, die einige der Risiken anderer Ansätze zur Gen-Editierung vermeidet. Diese Methode verwendet eine molekulare Technik namens Base Editing, die einen einzelnen Buchstaben des Genoms verändert, ohne DNA zu schneiden.
Bei der Sichelzellenanämie ersetzt ein T ein A an einer Schlüsselstelle im HBB-Gen. Während die Basisbearbeitung diese Änderung nicht rückgängig machen kann, kann sie stattdessen das T in ein C umwandeln. Diese Wirkung erzeugt eine natürlich vorkommende, nicht-pathogene Variante von Hämoglobin namens Hb-Makassar. Die Forscher entwickelten ein molekulares Werkzeug namens Adenin-Basen-Editor, das den mutierten Teil des Gens erkennt und das T in ein C umwandelt.
Die Forscher verwendeten den Adenin-Basen-Editor bei blutbildenden Stammzellen von menschlichen SCD-Patienten. Bis zu 80 % der Zellen hatten das Sichelzellen-Hämoglobin-Gen in die Makassar-Variante umgewandelt. Zu Testzwecken transplantierte das Team die bearbeiteten menschlichen Zellen in ein Mausmodell von SCD. 16 Wochen nach der Transplantation wiesen 68 % der Spenderstammzellen HBB-Gene auf, die zu Hb-Makassar bearbeitet wurden. Rote Blutkörperchen, die aus diesen Stammzellen gewonnen wurden, hatten eine signifikant reduzierte Sichelbildung.
Da menschliche rote Blutkörperchen in Mäusen nicht lange genug für umfangreiche Tests überleben können, entnahm das Team als nächstes Stammzellen aus einem Maus-SCD-Modell, bearbeitete sie und transplantierte die bearbeiteten Zellen in eine andere Gruppe von Mäusen. Nach 16 Wochen machte die Makassar-Variante fast 80 % des Hämoglobins der Empfängermäuse aus. Kontrollmäuse, die unbearbeitete Zellen erhielten, wiesen charakteristische SCD-Symptome auf: Anämie, anormale Blutzellzahlen, sichelförmige rote Blutkörperchen und eine vergrößerte Milz. Mäuse, denen die bearbeiteten Stammzellen verabreicht wurden, hatten stark verbesserte Symptome.
Die Forscher entnahmen den Mäusen, die die bearbeiteten Stammzellen erhalten hatten, Knochenmark und transplantierten es in eine neue Gruppe von Mäusen. Die neuen Empfänger hatten eine gesunde Blutzellzahl, was die Dauerhaftigkeit der Gen-Editierung bestätigte. Die Forscher stellten außerdem fest, dass die Bearbeitung von mindestens 20 % der SCD-Genkopien ausreicht, um gesunde Blutwerte aufrechtzuerhalten. Sie haben bei den Mäusen keine Nebenwirkungen durch den Gen-Editing-Prozess festgestellt.
„Der Ansatz ist vielversprechend als Grundlage für eine einmalige Behandlung oder vielleicht sogar eine einmalige Heilung der Sichelzellenanämie“, sagt Liu.
Das Team arbeitet nun daran, das Konzept weiterzuentwickeln, mit dem letztendlichen Ziel, Patienten zu erreichen.
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