Ein Überblick über die Adrenoleukodystrophie (ALD)

Die Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine vererbbare degenerative Erkrankung, bei der die Membran um die Nervenzellen, Myelin genannt, zu zerfallen beginnt. Mit fortschreitender Krankheit kann ALD eine Reihe neurologischer Symptome verursachen, darunter Hyperaktivität, Krampfanfälle, Verlust der Motorik, Sprach- und Hörprobleme, Blindheit und schließlich nicht reagierende Demenz. Durch den Film Lorenzo’s Oil aus dem Jahr 1992 wurde ALD weltweit bekannt und wird manchmal auch als Lorenzo’s Oil Disease bezeichnet.

ALD ist eine extrem seltene genetische Störung, die weltweit einen von 20.000 bis 50.000 Menschen betrifft, und zwar hauptsächlich Männer.Es kann definitiv mit einem Gentest diagnostiziert werden, der eine Mutation namens ABCD1 auf dem X-Chromosom erkennen kann. Der gleiche Test kann für das pränatale, neugeborene und präkonzeptionelle Screening verwendet werden.

Während der Beginn der Symptome von der frühen Kindheit bis zum späteren Erwachsenenalter reichen kann, sind jüngere Jungen am stärksten betroffen, wobei der Tod typischerweise zwischen einem und zehn Jahren nach dem ersten Auftreten der Symptome eintritt.

Vererbungsmuster

Die Symptome von ALD können je nach Geschlecht und Lebensphase, in der sie zum ersten Mal auftreten, variieren. ALD ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, was bedeutet, dass sich die genetische Mutation auf dem X-Chromosom befindet, einem von zwei, die das Geschlecht einer Person bestimmen. Frauen haben zwei X-Chromosomen (XX) und Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom (XY).

Im Allgemeinen sind Männer am stärksten von einer X-chromosomal-rezessiven Erkrankung betroffen, während Frauen im Allgemeinen Träger der Mutation sind. Dafür gibt es mehrere Gründe:

• Wenn ein Paar einen Jungen hat, steuert die Mutter das X-Chromosom mit der ABCD1-Mutation bei, während der Vater das Y-Chromosom beisteuert. Da die meisten Mütter ein betroffenes X-Chromosom und ein normales X-Chromosom haben, hat ein Junge eine 50/50-Chance, ALD zu erben.
• Wenn das Paar ein Mädchen hat, ist es äußerst selten, dass Mutter und Vater beide zur ABCD1-Mutation beitragen. In den meisten Fällen hat das Mädchen ein normales X-Chromosom. In diesem Fall kann sich die Krankheit entwickeln, aber weitaus milder verlaufen, da das normale X-Chromosom gegenüber dem X-Chromosom mit der rezessiven ABCD1-Mutation dominiert.

Ursachen

Eine Mutation des ABCD1-Gens führt zur Erschöpfung eines Proteins, das der Körper benötigt, um Fettmoleküle abzubauen, die als sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) bekannt sind. Die resultierende Ansammlung von VLCFA scheint eine entzündliche Wirkung zu haben, indem sie allmählich die Myelinscheide der Zellen zerstört, aus denen die weiße Substanz des Gehirns besteht. Es beeinträchtigt auch direkt die Funktion der Nebennieren und des Hodens, die beide Hormone produzieren.

Warum diese Zellen betroffen sind und andere nicht, ist noch unklar, da die VLCFA-Konzentration im ganzen Körper gleich ist. Außerdem entsprechen hohe VLCFA-Konzentrationen im Blut nicht unbedingt ALD-Symptomen. Tatsächlich haben einige Menschen mit hoher Konzentration mildere Symptome, während Frauen manchmal völlig normale VLCFA-Werte im Blut haben.

Im Allgemeinen haben jedoch 99 Prozent der Männer mit der ABCD1-Mutation abnormale VLCFA-Konzentrationen.

Symptome

Selbst wenn ein Kind die ABCD1-Mutation erbt, können die Symptome, die es erfahren kann, dramatisch variieren. Letztlich kann es viele verschiedene Variationen der Mutation (Genotypen) geben, die jeweils einer anderen Ausprägung der Krankheit (Phänotyp) entsprechen.

Während Wissenschaftler diese Variationen noch nicht vollständig verstehen, konnten sie die Phänotypen basierend auf gemeinsamen Merkmalen bei Männern und Frauen beschreiben, insbesondere das Alter des Ausbruchs und den typischen Verlauf der Krankheit.

ALD-Phänotypen bei Männern

Ungefähr 35 Prozent der ALD-Fälle entwickeln sich vor dem 11. Lebensjahr. Während Männer im Alter von 21 bis 37 Jahren eine noch größere Gruppe darstellen (46 Prozent), sind die Manifestationen der Krankheit oft weniger schwerwiegend und in einigen Fällen kann es vorkommen, dass sie nie über ein Jahr hinaus fortschreiten bestimmte Stufe.

Die vier häufigsten männlichen Phänotypen können grob wie folgt beschrieben werden:

• Die zerebrale ALD im Kindesalter tritt im Alter zwischen 4 und 8 Jahren auf und ist mit einer Verschlechterung der neurologischen Funktion verbunden, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizitstörung, emotionaler Instabilität, Hyperaktivität und störendem Verhalten und führt zu Krampfanfällen, Spastik, Inkontinenz, Verlust der Motorik, Blindheit und schließlich nicht reagierende Demenz.

• Die ALD bei Adoleszenten tritt zwischen 11 und 21 auf, mit den gleichen Symptomen wie die zerebrale ALD bei Kindern, wenn auch langsamer.

• Die Adrenomyeloneuropathie (AMN) tritt zwischen 21 und 37 auf und ist gekennzeichnet durch fortschreitende Nervenschmerzen (Neuropathie), beeinträchtigte motorische und sensorische Funktion sowie sexuelle Dysfunktion. Etwa 40 Prozent entwickeln sich zu einer zerebralen ALD.

• ALD bei Erwachsenen ist ein Typ, der alle Merkmale der zerebralen ALD aufweist, jedoch ohne die vorhergehenden AMN-Symptome.

Viele Jungen mit ALD unter 8 Jahren erleben nicht die zerebrale Form der Krankheit, sondern entwickeln stattdessen die Addison-Krankheit, eine Erkrankung, bei der die Nebennieren nicht genügend Hormone produzieren, damit der Körper normal funktionieren kann. Auch als Nebenniereninsuffizienz bekannt, sind die Symptome in der Regel unspezifisch und umfassen Müdigkeit, Übelkeit, eine Verdunkelung der Haut und Schwindel beim Aufstehen.

Es gibt einige Personen mit der ABCD1-Mutation, die überhaupt keine ALD-Symptome entwickeln. Es ist schwer zu sagen, wie viele davon angegeben werden, dass ALD in der Regel nur diagnostiziert wird, wenn Symptome auftreten. Nur wenn das Neugeborenenscreening durchgeführt wird, kann ein Kind identifiziert und verfolgt werden (mehr zu den Tests weiter unten).

ALD-Symptome bei Frauen

ALD-Symptome bei Frauen neigen dazu, sich erst im Erwachsenenalter zu entwickeln und sind erheblich milder als bei Männern. Tatsächlich werden die meisten Frauen unter 30 völlig ohne Symptome sein. Die einzige Ausnahme ist die Addison-Krankheit, die in jedem Alter auftreten kann, aber nur etwa 1 Prozent der Frauen mit ALD betrifft.

Meist treten erst ab dem 40. Lebensjahr erstmals die charakteristischen Symptome auf, die grob in folgende Phänotypen eingeteilt werden:

• 55 Prozent der Frauen mit ALD sind von einer leichten Myelopathie betroffen, die abnormale und manchmal unangenehme Empfindungen in den Beinen sowie übertriebene Reflexe verursacht.

• Eine mittelschwere bis schwere Myelopathie, von der 15 Prozent der Frauen betroffen sind, ist durch Symptome einer männlichen AMN gekennzeichnet, wenn auch milder.

• Zerebrale ALD betrifft nur etwa 2 Prozent der Frauen mit ALD.

Diagnose

ALD kann schwer zu erkennen sein, da die Krankheit so viele Variationen hat und oft mit anderen häufigeren Erkrankungen verwechselt wird, insbesondere in den frühen Stadien. Dazu gehören Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Multiple Sklerose (MS), eine weitere Erkrankung, die durch Nervendemyelinisierung verursacht wird.

Bei Verdacht auf ALD sollte zunächst die Konzentration von VLCFA in einer Blutprobe gemessen werden. Dies wird mit einem als Gaschromatographie-Massenspektrometrie bekannten Test durchgeführt, der bestimmte Verbindungen anhand ihrer lichtabsorbierenden Eigenschaften erkennen und messen kann. Bei hohen VLCFA-Werten werden Gentests durchgeführt, um das Vorhandensein der ABDC1-Mutation zu bestätigen.

Wenn zerebrale Symptome festgestellt werden, kann ein bildgebender Test, der als Magnetresonanztomographie (MRT) bekannt ist, angeordnet werden. Ein MRT, das Magnetfelder und Radiowellen verwendet, um Organe zu visualisieren, ist in der Lage, kleinste Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns zu messen. Die Veränderungen, falls vorhanden, können mit einem als Loes-Score bekannten System gemessen werden, das die Schwere der Hirnanomalien auf einer Skala von 0 bis 34 bewertet. Jeder Wert über 14 gilt als schwerwiegend.

ALD-Screening

Gentests können auch verwendet werden, um Schwangere und Neugeborene auf die ABCD1-Mutation zu untersuchen. ALD wurde 2016 in das Recommended Uniform Screening Panel (RUSP), die Bundesliste genetischer Erkrankungen, die für staatliche Neugeborenen-Screeningtests empfohlen werden, aufgenommen.

Die Herausforderung beim Screening besteht natürlich darin, dass das Vorhandensein der ABCD1-Mutation nicht vorhersagen kann, wie schwerwiegend die Symptome sein könnten, wenn überhaupt. Auf der anderen Seite kann es helfen sicherzustellen, dass die Behandlung sofort erfolgt, wenn und wenn sich Symptome entwickeln.

Der Gentest kann auch zur Früherkennungsuntersuchung verwendet werden. Wenn in einem solchen Fall eine Frau positiv auf die ABCD1-Mutation getestet wird, was bedeutet, dass eines ihrer X-Chromosomen die ABCD1-Mutation trägt, hat das Paar eine 50-prozentige Chance, ein Kind in irgendeiner Form von ALD zu bekommen. Wenn die Mutter positiv getestet wird, kann auch der Vater getestet werden, aber es ist äußerst unwahrscheinlich, dass auch er die ABCD1-Mutation trägt, es sei denn, er hat ALD und wurde nicht diagnostiziert.

Behandlung

Eine frühzeitige Identifizierung der ABCD1-Mutation ist entscheidend für eine wirksame Behandlung von ALD. Von den derzeit eingesetzten Behandlungsmethoden kann nur eine Blutstammzelltransplantation (auch als hämatopoetische Stammzelltransplantation bekannt) den Myelinverlust stoppen, der für die Entwicklung einer zerebralen ALD von zentraler Bedeutung ist.

In der Zwischenzeit kann eine Hormonersatztherapie zur Behandlung der Addison-Krankheit eingesetzt werden. Lorenzos Öl seinerseits, eine diätetische Intervention, bleibt eine höchst umstrittene Behandlung mit wenig klinischen Beweisen, die seine Verwendung stützen.

Stammzelltransplantation

Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist ein komplexer Vorgang, bei dem ein Kind mit ALD zunächst einer hochdosierten Chemotherapie und möglicherweise einer Bestrahlung ausgesetzt wird, um das Immunsystem zu schwächen, damit es die gespendeten Stammzellen nicht abstößt. Danach würden Stammzellen eines passenden Spenders entweder aus Knochenmark oder zirkulierendem Blut geerntet und in den Empfänger transfundiert.

Wenn das Knochenmark beginnt, diese Zellen zu „adoptieren“, beginnt es normalerweise innerhalb von Monaten oder sogar Wochen mit der Produktion der Proteine, die in der Lage sind, die angesammelten VLCFA aufzubrechen.

Während HSCT nachweislich das Leben verlängert und die verheerenderen Aspekte der ALD verhindert, kann die Wirksamkeit der Behandlung variieren. Darüber hinaus ist der Prozess selbst so anspruchsvoll, dass einige Kinder, die ihrer Immunabwehr beraubt sind, an einer Infektion sterben, bevor die Vorteile der Behandlung erzielt werden können. Aus diesem Grund wird eine HSCT nur durchgeführt, wenn sich Symptome einer zerebralen ALD entwickeln, nämlich bei Jungen oder Männern.

Die erste erfolgreiche Transplantation fand 1990 statt, und seither gab es viele weitere. Jungen reagieren besser als Erwachsene und zeigen normalerweise eine deutliche Verbesserung ihrer Loes-Werte (einer Bewertung der Schwere von Anomalien im Gehirn, die im MRT festgestellt werden). Obwohl eine Transplantation nicht unbedingt alle Symptome verbessert, scheint sie eine weitere Verschlechterung der neurologischen oder psychiatrischen Funktion zu verhindern, so eine Studie der University of Minnesota.

Die einzige Sache, die HSCT nicht wiederherstellt, ist eine Nebenniereninsuffizienz.

Bei Männern scheint die HSCT die Symptome der ALD eher zu stoppen als umzukehren. Während die mentale Funktion normalerweise stabilisiert ist, neigen die motorischen Funktionen dazu, sich trotz Behandlung zu verschlechtern. Darüber hinaus ist laut einer Studie des Krankenhauses Necker-Enfants Malades in Paris das Risiko eines transplantationsbedingten Todes hoch. Von den 14 erwachsenen Männern, die in die Untersuchung einbezogen wurden, starben sechs an den direkten Folgen einer Infektion nach der Transplantation.

Hormonersatztherapie

Da eine Nebenniereninsuffizienz, auch bekannt als Morbus Addison, mit einer Stammzelltransplantation nicht rückgängig gemacht werden kann, ist eine Hormonersatztherapie (HRT) erforderlich, um Hormone zu ersetzen, die nicht von den Nebennieren produziert werden.

Je nach Schwere der Symptome kann dies beinhalten:

• Orale Kortikosteroid-Medikamente wie Prednison oder Cortef (Hydrocortison), die ein- bis dreimal täglich eingenommen werden
• Oral Florinef (Fludrocortisonacetat) ein- oder zweimal täglich eingenommen

Kortikosteroid-Injektionen können verabreicht werden, wenn Sie die oralen Versionen nicht vertragen. Nebenwirkungen der HRT sind:

• Brechreiz
• Kopfschmerzen
• Schlaflosigkeit
• Stimmungsschwankungen
• Langsame Wundheilung
• Leichte Blutergüsse
• Muskelschwäche
• Menstruationsveränderungen
• Krämpfe
• Hoher Blutdruck
• Osteoporose
• Glaukom

Lorenzos Öl

Lorenzos Öl war eine Behandlung, die 1985 von Augusto und Michaela Odone entwickelt wurde, um ihren Sohn Lorenzo zu heilen, der bereits schwere zerebrale Symptome von ALD hatte. Die Behandlung, bestehend aus Rapsöl und Olivenöl, sollte zunächst den Krankheitsverlauf stoppen und sogar umkehren.

Während Lorenzos Öl tatsächlich die VLCFA-Konzentrationen im Blut normalisieren kann, hat seine Verwendung weder eine Verlangsamung der neurologischen Verschlechterung noch eine Verbesserung der Nebennierenfunktion gezeigt. Dies deutet darauf hin, dass VLCFA nach ihrer Etablierung eine geringere Rolle beim Fortschreiten der Krankheit spielt.

Darüber hinaus gibt es keine Beweise dafür, dass Lorenzos Öl die Entwicklung von ALD bei Menschen mit der ABCD1-Mutation, die keine Symptome haben, entweder verhindern oder verzögern kann, was weiter unterstreicht, wie viel wir noch über die Krankheit lernen müssen.