Wann wurde aus HAART KUNST?

Die antiretrovirale Therapie wird zur Behandlung von HIV eingesetzt und besteht aus einer Kombination von Medikamenten, die verschiedene Stadien im Replikationszyklus des Virus blockieren. Auf diese Weise kann das Virus auf ein nicht nachweisbares Niveau unterdrückt werden, wo es dem Körper wenig Schaden zufügen kann.

Über die Wirksamkeit der antiretroviralen Kombinationstherapie wurde erstmals 1996 von Forschern auf der Internationalen AIDS-Konferenz in Vancouver berichtet, die den Ansatz HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) nannten.

Heute ist der Begriff HAART weniger gebräuchlich und wurde in der medizinischen Literatur weitgehend durch die vereinfachte ART (antiretrovirale Therapie) verdrängt. Bei der Änderung der Terminologie geht es um mehr als nur um Semantik; es spiegelt eine Verschiebung der Ziele und Vorteile der HIV-Therapie und einen Schritt weg von dem wider, was HAART historisch implizierte.

Vor HAART

Als 1982 die ersten HIV-Fälle in den Vereinigten Staaten identifiziert wurden, beeilten sich die Wissenschaftler, Wege zur Behandlung eines Virus zu finden, das in der modernen Medizin kaum einen Präzedenzfall hatte.

Es sollte fünf Jahre dauern, bis das erste antiretrovirale Medikament namens AZT (Zidovudin) im März 1987 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. Es gab der Öffentlichkeit die erste Gewissheit, dass die Krankheit, die weitgehend als Todesurteil angesehen wurde, eines Tages unter Kontrolle gebracht werden könnte.

Die rasche Entwicklung von Arzneimittelresistenzen machte das Medikament zunehmend nutzlos, während die toxischen Wirkungen des Medikaments bei den Benutzern häufig zu schwerer Anämie, Leberproblemen und anderen unerträglichen Komplikationen führten.

Bis 1988 wurden drei weitere Medikamente schnell zugelassen – Hivid (ddC, Zalcitabin), Videx (ddI, Didanosin) und Zerit (d4T, Stavudin) – und in Kombinationstherapien eingesetzt, um die Lebenserwartung weiter zu verlängern. Und obwohl sie sicherlich halfen, erwiesen sie sich als noch giftiger als AZT und erforderten komplexe Dosierungspläne, oft mit mehreren Dosen, die tagsüber und nachts eingenommen wurden.

Was die Forscher schnell erkannten, war, dass diese Medikamente – und spätere wie Viramune (Nevirapin) und Epivir (3TC, Lamivudin) – keine dauerhafte Kontrolle erreichten, weil sie alle ähnliche Wirkmechanismen hatten und nur eines der sieben Stadien von HIV blockierten Replikationszyklus.

Es wurde vorgeschlagen, dass das Virus durch die Ausrichtung auf andere Stadien weitaus weniger Möglichkeiten zur Replikation hätte und möglicherweise vollständig kontrolliert werden könnte. Dieses Versprechen begann sich 1995 mit der Einführung einer neuen Klasse antiretroviraler Medikamente, die als Protease-Inhibitoren (PIs) bekannt sind, zu verwirklichen.

Advent von HAART

1995 genehmigte die FDA den ersten Protease-Inhibitor namens Invirase (Saquinavir). Im Gegensatz zu anderen antiretroviralen Medikamenten der damaligen Zeit, die die Fähigkeit des Virus blockierten, die genetische Maschinerie einer Zelle zu „entführen“ und sie in eine HIV-produzierende Fabrik zu verwandeln, blockierten PIs die Fähigkeit des Virus, neue Kopien von sich selbst aus Strukturproteinen zusammenzusetzen.

Dieser Doppelsieg erwies sich als Wendepunkt in der wachsenden Pandemie.

Auf der Konferenz 1996 in Vancouver wurde berichtet, dass der strategische Einsatz von drei Medikamenten aus jeder der beiden Klassen in der Lage war, eine nicht nachweisbare Viruslast zu erreichen und aufrechtzuerhalten, wodurch die Krankheit effektiv in Remission gebracht wurde.

Trotzdem war HAART alles andere als perfekt, und die durchschnittliche Lebenserwartung war zwar erheblich verbessert, aber immer noch geringer als die der Allgemeinbevölkerung. Um die Jahrhundertwende könnte ein 20-Jähriger unter antiretroviraler Therapie möglicherweise Anfang 50 werden.

In diesem Zusammenhang war „hochwirksam“ ebenso bezeichnend für die Grenzen von HAART wie für seine Vorteile.

Jenseits von HAART

Bis zum Jahr 2000 wurden die Grenzen der verfügbaren antiretroviralen Medikamente immer deutlicher. Trotz ihrer Fähigkeit, Viren zu unterdrücken, können sie aus verschiedenen Gründen eine große Herausforderung für den Benutzer darstellen:

• Protease-Inhibitoren der damaligen Zeit wurden mit potenziell schwerwiegenden metabolischen Effekten in Verbindung gebracht, darunter Lipodystrophie (die manchmal entstellende Umverteilung von Körperfett), Insulinresistenz und Herzrhythmusstörungen.
• AZT, Zerit und andere Arzneimittel, die als nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) klassifiziert sind, können schwere periphere Neuropathie und möglicherweise lebensbedrohliche Laktatazidose verursachen.
• Medikamente der damaligen Zeit waren weniger „verzeihend“ und anfällig für die rasche Entwicklung von Medikamentenresistenzen, wenn die Therapietreue alles andere als perfekt war. Einige nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) wie Viramune könnten bereits bei einer einzigen viralen Mutation eine Resistenz entwickeln.
• Einige Proteasehemmer, wie Invirase, erforderten drei Kapseln alle 8 Stunden – ein Zeitplan, den viele auf lange Sicht nur schwer einhalten konnten.

Diese Probleme waren so problematisch, dass HAART standardmäßig verzögert wurde, bis die Immunfunktion unter einen bestimmten Schwellenwert fiel (nämlich eine CD4-Zahl von weniger als 350). Die Risiken einer frühen Behandlung überwogen seinerzeit die Vorteile.

All dies änderte sich 2001 mit der Einführung von Viread (Tenofovirdisoproxilfumarat), einer neuen Art von NRTI, die weitaus weniger Nebenwirkungen hatte, tiefe Widerstände überwinden konnte und nur eine Tablette täglich benötigte.

Als die universelle Behandlung bei der Diagnose weltweit zum neuen Standard wurde, begann die medizinische Gemeinschaft, ART zu verwenden, um einen therapeutischen Ansatz zu beschreiben, der nun mehr als nur „hochwirksam“ war.

KUNST heute

Der Hauptunterschied zwischen der HAART der späten 1990er/Anfang der 2000er und der heutigen ART besteht darin, dass HIV wirklich als chronische, behandelbare Erkrankung betrachtet werden kann. Ein 20-Jähriger mit HIV-Diagnose kann heute nicht nur weit über 70 Jahre alt werden, sondern er kann dies auch mit sichereren, länger anhaltenden und einfacher einzunehmenden Medikamenten tun.

Neuere Drogen und Drogenklassen

In den letzten Jahren wurden neuere Klassen antiretroviraler Medikamente entwickelt, um das Virus auf unterschiedliche Weise anzugreifen. Einige verhindern die Anheftung von HIV an Wirtszellen (Entry/Attachment-Inhibitoren), während andere die Integration der viralen Kodierung in den Zellkern der Wirtszelle blockieren (Integrase-Inhibitoren).

Darüber hinaus wurden neuere Versionen von PIs, NRTIs und NNRTIs entwickelt, die eine bessere Pharmakokinetik (Arzneimittelaktivität), weniger Nebenwirkungen und bessere Arzneimittelresistenzprofile bieten.

Ein solches Beispiel ist eine aktualisierte Version von Viread namens Tenofoviralafenamid (TAF). Anstatt das Medikament direkt abzugeben, ist TAF ein inaktives „Prodrug“, das vom Körper in Tenofovir umgewandelt wird. Dadurch wird die Dosis bei gleichen klinischen Ergebnissen von 300 mg auf 25 mg reduziert, während gleichzeitig das Risiko von Nierenproblemen im Zusammenhang mit der Anwendung von Viread verringert wird.

Festdosierte Kombinationsmedikamente

Ein weiterer Fortschritt in der Therapie ist die Entwicklung von Arzneimitteln mit fester Dosiskombination (FDC), die eine vollständige Therapie mit nur einer Pille täglich ermöglichen. Heute sind 13 dieser All-in-One-Medikamente von der FDA zugelassen.

Einzelpillenformulierungen verbesserten nicht nur die Adhärenzraten, sondern senkten nachweislich das Risiko schwerer Erkrankungen und Krankenhauseinweisungen im Vergleich zu antiretroviralen Therapien mit mehreren Tabletten erheblich.

Kombinationstherapie neu definiert

Der Begriff HAART ist seit langem gleichbedeutend mit der Triple-Drug-Therapie. Und obwohl ART typischerweise aus drei oder mehr antiretroviralen Medikamenten besteht, hat es die verbesserte Pharmakokinetik nun ermöglicht, HIV mit nur zwei antiretroviralen Medikamenten zu behandeln.

Im Jahr 2019 genehmigte die FDA die erste vollständige Therapie mit zwei Medikamenten, bekannt als Dovato, die einen Integrase-Inhibitor der neueren Generation namens Dolutegravir mit einem älteren NRTI namens Lamivudin kombiniert. Die Kombination hat sich als genauso wirksam wie die Standard-Triple-Therapie mit weniger Nebenwirkungen erwiesen.

Die Veröffentlichung einer injizierbaren Therapie namens Cabenuva im Jahr 2021 hat die Definition von ART weiter auf den Kopf gestellt.

Fortschritte wie diese definieren neu, was ART bedeutet und was daraus letztendlich werden könnte.

Obwohl die Ziele der antiretroviralen Therapie dieselben bleiben, hat die ART heute nur noch eine flüchtige Ähnlichkeit mit der HAART der Vergangenheit. Ausnahmslos überwiegen die Vorteile der Behandlung bei weitem alle Bedenken hinsichtlich der Medikamente oder ihrer Nebenwirkungen.

Darüber hinaus erstrecken sich die Vorteile auf diejenigen, die nicht infiziert sind. Eine wegweisende Studie, die 2019 in The Lancet veröffentlicht wurde, kam zu dem Schluss, dass Menschen mit HIV, die eine nicht nachweisbare Viruslast erreichen, keine Chance haben, andere zu infizieren.

Diese Faktoren unterstreichen die Notwendigkeit von HIV-Tests und veranschaulichen, warum die US Preventive Services Task Force empfiehlt, dass alle Amerikaner im Alter von 15 bis 65 einmal im Rahmen eines routinemäßigen Arztbesuchs auf HIV getestet werden.