9 Nebenwirkungen von Pyrazinamid (Pyrafat) und deren Vorbeugung

Pyrazinamid (Pyrafat) ist ein Antibiotikum, das in erster Linie zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt wird, meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Tuberkulose-Medikamenten.

Pyrazinamid wirkt gezielt gegen ruhende oder langsam wachsende Bakterien, die andere Antibiotika möglicherweise nicht wirksam abtöten können. Im Körper wird Pyrazinamid in seine aktive Form – Pyrazinsäure – umgewandelt, die die Bakterienzellmembran und die Energieproduktion stört. Diese Wirkung ist besonders effektiv in sauren Umgebungen, in denen Tuberkulosebakterien häufig überleben, wie beispielsweise in infizierten Zellen. Durch die Beseitigung dieser hartnäckigen Bakterien verkürzt Pyrazinamid die Dauer der Tuberkulosebehandlung. Dieses Medikament muss jedoch mit Vorsicht angewendet werden, da es Nebenwirkungen wie Lebertoxizität und Gelenkschmerzen haben kann.

Das Pyrazinamid-Medikament wird auch unter den Handelsnamen Pyrafat, Pyrazinamide Lederle, Rifater oder Zinamide verkauft.

Nebenwirkungen von Pyrazinamid (Pyrafat)

Zu den Nebenwirkungen von Pyrazinamid gehören:

• Hepatotoxizität (medikamenteninduzierte Leberschädigung)
• Hyperurikämie und Gicht
• Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit
• Arthralgie (Gelenkschmerzen)
• Hautausschlag und Lichtempfindlichkeit
• Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl)
• Sideroblastische Anämie
• Dysurie (schmerzhaftes Wasserlassen) und Schwierigkeiten beim Wasserlassen
• Periphere Neuropathie.

Als Nächstes erläutern wir die Nebenwirkungen und geben Ihnen Tipps, wie Sie diese vermeiden oder verringern können.

1. Hepatotoxizität (medikamenteninduzierte Leberschädigung)

Pyrazinsäure – der aktive Metabolit von Pyrazinamid – wird in der Leber weiterverarbeitet, und ihre Stoffwechselnebenprodukte können die Entgiftungswege der Leber überlasten. Pyrazinsäure hemmt direkt die Mitochondrienfunktion in Leberzellen, stört die Beta-Oxidation von Fettsäuren und fördert oxidativen Stress durch den Abbau von Glutathion. Die Folge ist eine Schädigung der Leberzellen, die von einer leichten, asymptomatischen Erhöhung der Leberenzyme bis hin zu schwerem akutem Leberversagen reichen kann. Pyrazinamid (Pyrafat) trägt zur Entstehung von Hepatotoxizität bei, selbst wenn es zusammen mit Isoniazid und Rifampicin angewendet wird, die selbst hepatotoxisch sind; daher kann es schwierig sein, bei einer Kombinationstherapie festzustellen, welches Medikament die Schädigung verursacht hat.

Eine signifikante Leberschädigung (definiert als Anstieg der Alaninaminotransferase – eines Leberenzyms – auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes, begleitet von Symptomen) tritt bei etwa 7 % der Personen auf, die Standard-Tuberkulose-Therapien mit Pyrazinamid erhalten. Ein asymptomatischer Enzymanstieg ohne klinische Symptome tritt bei bis zu 20 % der Patienten auf. Ein tödliches akutes Leberversagen, das in erster Linie auf Pyrazinamid zurückzuführen ist, ist selten, mit einer geschätzten Inzidenz von weniger als 0,1 %.

Bevor Sie mit der Einnahme von Pyrazinamid beginnen, sollte Ihr Arzt Ihre Leberwerte zu Beginn der Behandlung bestimmen. Während der Behandlung müssen die Leberenzyme alle zwei und vier Wochen und danach monatlich überwacht werden. Sie sollten während der gesamten Behandlungsdauer vollständig auf Alkohol verzichten, da Alkohol an sich die Leber schädigt und diese Kombination das Risiko erheblich erhöht. Melden Sie Ihrem Arzt unverzüglich jedes der folgenden Warnzeichen: Gelbfärbung der Haut oder der Augen (Gelbsucht), dunkler Urin, heller Stuhl, Schmerzen im rechten Oberbauch, ungewöhnliche Müdigkeit oder plötzlich auftretende Übelkeit. Wenn Ihre Leberenzyme auf das Fünffache des oberen Normwertes ansteigen, wird Ihr Arzt die Behandlung mit Pyrazinamid in der Regel unterbrechen und sie vorsichtig wieder aufnehmen – oder auf ein alternatives Medikament umstellen –, sobald sich die Enzymwerte wieder normalisiert haben.

2. Hyperurikämie und Gicht

Pyrazinsäure hemmt kompetitiv die renale tubuläre Sekretion von Harnsäure. Normalerweise filtern die Nieren die Harnsäure aus dem Blut und scheiden sie über den Urin aus. Wenn Pyrazinsäure den für diese Ausscheidung verantwortlichen Transporter blockiert, reichert sich Harnsäure im Blut an. Ein erhöhter Harnsäurespiegel im Blut – Hyperurikämie – kann zur Ablagerung von Mononatriumurat-Kristallen in den Gelenken führen und die schmerzhafte entzündliche Arthritis verursachen, die als Gicht bekannt ist. Die Hemmung der Harnsäureausscheidung tritt bei praktisch allen Menschen auf, die Pyrazinamid (Pyrafat) einnehmen.

Bei etwa 60 % der Menschen, die Pyrazinamid in Standarddosierungen einnehmen, steigt der Serumharnsäurespiegel über den Normalbereich an. Dies ist die häufigste Stoffwechselstörung, die Pyrazinamid verursacht. Klinische Gicht – also schmerzhafte Gelenkentzündungen aufgrund von Kristallablagerungen – tritt jedoch nur bei etwa 3 % der Medikamentenanwender auf. Diese Diskrepanz besteht, weil viele Patienten erhöhte Harnsäurespiegel vertragen, ohne Symptome zu entwickeln.

Das Trinken von reichlich Wasser (mindestens zwei Liter täglich) hilft, die Harnsäure im Blut zu verdünnen, und unterstützt die Ausscheidung über die Nieren. Sie sollten Lebensmittel meiden, von denen bekannt ist, dass sie den Harnsäurespiegel erhöhen, darunter Innereien, Schalentiere, rotes Fleisch und zuckerhaltige Getränke. Alkohol, insbesondere Bier, erhöht den Harnsäurespiegel unabhängig davon und sollte vermieden werden. Wenn Sie bereits an Gicht oder Nierensteinen leiden, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie mit der Einnahme von Pyrazinamid beginnen; Ihr Arzt verschreibt Ihnen möglicherweise Allopurinol – ein Medikament, das die Harnsäureproduktion hemmt – zusätzlich zu Pyrazinamid als vorbeugende Maßnahme oder wählt eine alternative Therapie. Sollten Sie während der Behandlung ein heißes, geschwollenes und schmerzhaftes Gelenk verspüren, suchen Sie umgehend einen Arzt auf; Ihr Arzt kann eine Kristallablagerung bestätigen und eine Behandlung mit entzündungshemmenden Medikamenten wie Colchicin oder einem nichtsteroidalen Antirheumatikum einleiten.

3. Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit

Pyrazinamid (Pyrafat) reizt den Magen-Darm-Trakt direkt und löst über zentrale Mechanismen im Hirnstamm Übelkeit aus. Das Medikament und seine Metaboliten belasten zudem die Leber metabolisch, was als Teil einer Vorhepatitis-Reaktion Übelkeit auslösen kann. Appetitlosigkeit kann sowohl auf Magen-Darm-Beschwerden als auch auf allgemeine Stoffwechselstörungen zurückzuführen sein.

Übelkeit tritt bei etwa 20 % der Anwender auf, Erbrechen bei etwa 10 %. Ein signifikanter Appetitverlust – der so stark ist, dass er die Kalorienaufnahme beeinträchtigt – tritt bei etwa 10 % der Anwender auf. Diese Raten sind höher bei Personen, die die Tagesdosis auf nüchternen Magen einnehmen, bei Personen, die höhere Dosen einnehmen, sowie bei denen, die gleichzeitig Isoniazid einnehmen.

Die Einnahme von Pyrazinamid zusammen mit einer Mahlzeit verringert bei den meisten Menschen die Magen-Darm-Beschwerden erheblich. Wenn die Übelkeit anhält, kann Ihr Arzt Ihnen für die ersten Wochen der Behandlung ein kurzzeitiges Antiemetikum wie Metoclopramid oder Ondansetron verschreiben. Die Einnahme der Tablette am Abend statt am Morgen kann ebenfalls die Übelkeit tagsüber verringern. Kleine, häufige Mahlzeiten anstelle von großen Mahlzeiten helfen dabei, die Kalorienzufuhr aufrechtzuerhalten, wenn der Appetit schlecht ist.

4. Arthralgie (Gelenkschmerzen)

Gelenkschmerzen ohne offensichtliche Gicht sind bei der Einnahme von Pyrazinamid-Medikamenten häufig und entstehen durch zwei sich überschneidende Mechanismen. Eine Hyperurikämie verursacht bereits vor dem Auftreten einer offensichtlichen Gicht eine leichte Kristallablagerung und eine Reizung der Synovialmembran. Zudem scheint Pyrazinamid selbst eine direkte entzündungsfördernde Wirkung auf das Synovialgewebe zu haben, möglicherweise über Prostaglandin-vermittelte Wege, die unabhängig vom Harnsäurespiegel ist.

Nicht-gichtbedingte Arthralgie – also Gelenkschmerzen ohne bestätigte Kristallablagerung – tritt bei etwa 40 % der Patienten auf, die Pyrazinamid-haltige Therapien erhalten. Die Schmerzen treten typischerweise symmetrisch in den großen Gelenken auf, insbesondere in den Knöcheln, Knien, Handgelenken und Schultern.

Nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen oder Naproxen lindern bei den meisten Patienten die durch Pyrazinamid verursachten Gelenkschmerzen wirksam und können während der gesamten Behandlungsdauer regelmäßig eingenommen werden. Paracetamol (Acetaminophen) ist ein alternatives Medikament, wenn Sie keine nichtsteroidalen Antirheumatika einnehmen können. Ausreichende Flüssigkeitszufuhr senkt die Harnsäurebelastung und mindert dadurch den durch Harnsäure verursachten Anteil der Gelenkschmerzen. Sanfte Bewegungsübungen erhalten die Gelenkbeweglichkeit. Wenn die Arthralgie so stark ist, dass sie die Einhaltung Ihres Behandlungsplans gefährdet, besprechen Sie eine Dosisanpassung oder ein alternatives Medikament mit Ihrem Arzt.

5. Hautausschlag und Lichtempfindlichkeit

Pyrazinamid verursacht zwei unterschiedliche Hautreaktionen. Die erste Reaktion ist ein generalisierter hypersensitiver Hautausschlag – meist makulopapulös (flache rote Flecken mit einigen erhabenen Stellen) –, der auf eine immunvermittelte Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament oder seinen Metaboliten hindeutet. Die zweite Reaktion, die stärker mit Pyrazinamid assoziiert ist, ist die Lichtempfindlichkeit: Das Medikament oder seine Metaboliten absorbieren ultraviolette Strahlung in der Haut und erzeugen reaktive Sauerstoffspezies, die Keratinozyten schädigen und selbst nach kurzer, milder UV-Exposition eine ausgeprägte Sonnenbrandreaktion auf sonnenexponierter Haut hervorrufen. Bei einigen Patienten kommt es bei längerer Anwendung von Pyrazinamid zu einer rotbraunen Verfärbung der exponierten Haut (lichtinduzierte Pigmentierung).

Hautausschlag tritt bei etwa 3 % der Personen auf, die Pyrazinamid einnehmen. Lichtempfindlichkeitsreaktionen – eine übermäßige Sonnenbrandreaktion auf sonnenexponierten Hautpartien – treten bei etwa 7 % der Personen auf, die während der Behandlungszeit einer erheblichen UV-Exposition ausgesetzt sind. Veränderungen der Hautpigmentierung treten bei einer kleineren Gruppe von Patienten auf, vor allem bei Patienten, die über einen langen Zeitraum hohe Dosen einnehmen, oder bei Patienten, die in Umgebungen mit hoher UV-Strahlung leben.

Um diese Nebenwirkung zu verringern, tragen Sie ein Breitspektrum-Sonnenschutzmittel auf, tragen Sie im Freien schützende Kleidung und vermeiden Sie die Stunden mit der stärksten Sonneneinstrahlung. Wenn Sie einen Hautausschlag entwickeln, wenden Sie sich an Ihren Arzt, bevor Sie die Einnahme des Medikaments abbrechen, da ein Hautausschlag auch auf eine schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktion hindeuten kann, die eine ärztliche Untersuchung erfordert. Behandeln Sie einen durch das Medikament verursachten Hautausschlag nicht ohne ärztliche Untersuchung allein mit Antihistaminika, da ein Hautausschlag ein Frühsymptom des Stevens-Johnson-Syndroms sein kann – einer seltenen, aber lebensbedrohlichen Hautreaktion.

6. Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl)

Pyrazinamid (Pyrafat) kann eine immunvermittelte Zerstörung von Thrombozyten auslösen, bei der das Immunsystem Antikörper produziert, die Thrombozyten angreifen, nachdem es an die Thrombozytenoberfläche gebundene Pyrazinamid-Metaboliten fälschlicherweise für fremde Antigene hält. Eine Thrombozytopenie kann auch durch eine direkte Unterdrückung des Knochenmarks entstehen, die die Thrombozytenproduktion verringert, obwohl dieser Mechanismus bei der alleinigen Anwendung von Pyrazinamid seltener auftritt.

Eine klinisch signifikante Thrombozytopenie (eine Thrombozytenzahl, die niedrig genug ist, um das Blutungsrisiko zu erhöhen, typischerweise unter 100.000 Thrombozyten pro Mikroliter) tritt bei weniger als 1 % der Personen auf, die Pyrazinamid einnehmen. Dies ist eine seltene, aber wichtige Nebenwirkung von Pyrazinamid. Leichte Abnahmen der Thrombozytenzahl ohne klinische Blutungen sind etwas häufiger und treten bei etwa 3 % der Anwender von Pyrazinamid auf.

7. Sideroblastische Anämie

Pyrazinamid hemmt das Enzym Delta-Aminolävulinsäuresynthetase, das der Körper zur Synthese von Häm – dem eisenhaltigen Bestandteil des Hämoglobins – benötigt. Wenn die Häm-Synthese versagt, reichert sich Eisen in den Mitochondrien an, die den Zellkern der sich entwickelnden roten Blutkörperchen umgeben, wodurch die charakteristischen „Ringsideroblasten“ entstehen, die bei einer Knochenmarkuntersuchung sichtbar sind. Die daraus resultierende Anämie ist hypochrom (blasse rote Blutkörperchen), obwohl die Eisenspeicher normal oder erhöht sind, da das Problem nicht in einem Eisenmangel liegt, sondern darin, dass Eisen nicht richtig in das Hämoglobin eingebaut wird.

Eine auf Pyrazinamid zurückzuführende sideroblastische Anämie ist selten, mit einer gemeldeten Inzidenz von weniger als 1 %. Diese Nebenwirkung tritt häufiger bei Patienten auf, die zusätzlich Isoniazid erhalten (das Pyridoxin – Vitamin B6 – abbaut, einen Cofaktor für die Häm-Synthese) oder die an zugrunde liegenden Ernährungsmängeln leiden.

8. Dysurie und Schwierigkeiten beim Wasserlassen

Pyrazinsäure und ihre Metaboliten werden in hohen Konzentrationen über die Nieren ausgeschieden. Diese Metaboliten können das Urothel – die Auskleidung der Harnwege – reizen und Dysurie (schmerzhaftes oder brennendes Wasserlassen) sowie häufigen Harndrang verursachen. Bei Patienten, die dehydriert sind oder bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, steigen die Metabolitenkonzentrationen im Urin stärker an, was die Wahrscheinlichkeit einer Reizung erhöht. In seltenen Fällen trägt eine durch Pyrazinamid verursachte Hyperurikämie zur Ablagerung von Uratkristallen in den Harnwegen bei, was Harnsymptome nachahmt oder verschlimmert.

Dysurie und damit verbundene Harnwegsbeschwerden treten bei etwa 6 % der Personen auf, die Pyrazinamid (Pyrafat) einnehmen.

9. Periphere Neuropathie

Bei manchen Menschen tritt nach der Einnahme von Pyrazinamid eine periphere Neuropathie auf – ein Taubheitsgefühl oder Kribbeln in Händen und Füßen. Pyrazinamid beeinträchtigt den Vitamin-B6-Stoffwechsel und verringert die Verfügbarkeit von Pyridoxalphosphat – der aktiven Form von Vitamin B6 –, auf die periphere Nerven für ihre normale Funktion angewiesen sind.