Ist Brustkrebs erblich bedingt? Wer benötigt einen Gentest?

Brustkrebs ist weltweit die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen. Eine häufig gestellte Frage lautet, ob Brustkrebs „genetisch bedingt“ ist. Die kurze Antwort lautet: ja und nein. Zwar werden alle Krebserkrankungen im Grunde durch genetische Veränderungen in den Zellen verursacht, doch nur etwa 5–10 % der Brustkrebsfälle sind auf vererbte (hereditäre) Genmutationen zurückzuführen. Die restlichen 90–95 % der Fälle entstehen durch erworbene (somatische) Mutationen, die sich im Laufe des Lebens aufgrund von Umwelt-, Hormon- und Lebensstilfaktoren ansammeln.

Dieser Artikel erläutert die Rolle der Genetik bei Brustkrebs, präsentiert wichtige Daten und bietet eine Orientierungshilfe zu Gentests und Risikomanagement.

Was bedeutet „genetisch“?

Wenn Menschen fragen: „Ist Brustkrebs genetisch bedingt?“, meinen sie damit in der Regel eines von zwei Dingen:

1. Erblich: Wurde eine abnormale Genmutation von einem Elternteil vererbt?
2. Somatisch/erworben: Sind Mutationen im Laufe des Lebens in den Brustzellen entstanden?

Die Antwort lautet: Beides trifft zu, jedoch in sehr unterschiedlichem Ausmaß. Das Verständnis dieser Unterscheidung ist entscheidend für die Risikobewertung, Prävention und Behandlungsentscheidungen.

Alle Krebserkrankungen entstehen durch genetische Mutationen – Veränderungen in der DNA-Sequenz der Zellen. Der Begriff „ererbter Brustkrebs“ bezieht sich jedoch speziell auf Mutationen, die von Geburt an in jeder Zelle des Körpers vorhanden sind und an die Nachkommen weitergegeben werden können.

Globale Statistiken

Brustkrebs stellt weltweit eine erhebliche gesundheitliche Belastung dar:

Anteil von erblich bedingtem Brustkrebs im Vergleich zu sporadischem Brustkrebs

Hinweis: Bei „familiären“ Fällen können unbekannte genetische oder gemeinsame umweltbedingte Faktoren eine Rolle spielen.

Die erbliche Komponente: Schlüsselgene

1. BRCA1 und BRCA2 – die bekanntesten Brustkrebsgene

Die Gene BRCA1 (Brustkrebsgen 1) und BRCA2 wurden 1994 bzw. 1995 identifiziert. Es handelt sich um Tumorsuppressorgene – normalerweise helfen sie bei der Reparatur beschädigter DNA. Wenn eine Kopie des Gens mutiert (vererbt) ist, verliert die Zelle eine Schutzvorrichtung gegen unkontrolliertes Wachstum.

Kumulatives Brustkrebsrisiko nach Alter – BRCA1/2-Genträger im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung

(Angepasste Daten aus Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; NCI SEER-Daten)

2. Andere Gene mit hohem und mittlerem Risiko

Neben BRCA1/2 bergen mehrere andere Gene ein erhöhtes Risiko:

Beitrag bekannter Gene zum erblichen Brustkrebs

(Angepasste Daten aus Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)

Wie wird erblicher Brustkrebs vererbt?

Die meisten Fälle von erblichen Brustkrebs folgen einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster, was bedeutet, dass:

• Eine Mutation in einer Kopie des Gens ausreicht, um das Risiko signifikant zu erhöhen
• Jedes Kind eines Gen-Trägers hat eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, die Mutation zu erben
• Mutationen können von beiden Elternteilen (Vater oder Mutter) vererbt werden
• Männer, die BRCA2-Mutationen tragen, haben ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs (~6–8 % im Laufe des Lebens) und Prostatakrebs.

Autosomal-dominantes Vererbungsmuster

B = mutiertes Allel (dominant, risikobehaftet); b = normales Allel

Die sporadische Komponente: Nicht-erbliche Ursachen

Die überwiegende Mehrheit aller Brustkrebsfälle (90–95 %) ist sporadisch, was bedeutet, dass sie sich ohne eine vererbte Genmutation entwickelt; stattdessen sammeln sich im Laufe des Lebens einer Person krebsauslösende DNA-Veränderungen in den Brustzellen an.

Jede Zellteilung birgt ein geringes Risiko für Replikationsfehler, das auf etwa 0,64 Mutationen pro Teilung geschätzt wird, und über Jahrzehnte hinweg können diese Fehler Gene betreffen, die das Zellwachstum, das Überleben und die genomische Stabilität steuern. Das am häufigsten mutierte Gen bei sporadischem Brustkrebs ist PIK3CA, das in ~35–40 % der Fälle verändert ist und einen Signalweg hyperaktiviert, der das Überleben und die Vermehrung der Zellen fördert. TP53 – ein entscheidender Wächter der DNA-Integrität – ist in etwa 30–35 % der Fälle gestört und tritt besonders häufig beim aggressivsten Tumorsubtyp auf.

Über somatische Mutationen hinaus beeinflussen eine Vielzahl externer und hormoneller Faktoren das Risiko, dass diese Mutationen entstehen und sich festsetzen. Das Alter ist der mit Abstand stärkste Risikofaktor: Eine Frau über 60 hat ein etwa 8- bis 10-mal höheres Brustkrebsrisiko als eine Frau unter 40, was die schiere Anhäufung von Zellschäden im Laufe der Zeit widerspiegelt. Hormonelle Einflüsse erhöhen das Risiko erheblich: Eine kombinierte Hormonersatztherapie erhöht das Risiko um das 1,2- bis 1,8-Fache, eine anhaltende Östrogenstimulation durch eine frühe Menarche oder eine späte Menopause erhöht das Risiko zusätzlich, während umgekehrt eine frühe erste Schwangerschaft und Stillen einen moderaten Schutz bieten. Alkoholkonsum, Adipositas nach der Menopause, hohe mammographische Brustdichte (~2-faches Risiko), Brustbestrahlung (2- bis 4-faches Risiko) und ein sitzender Lebensstil erhöhen das Risiko jeweils unabhängig voneinander.

Entscheidend ist, dass genetische Veranlagung und Umweltfaktoren nicht isoliert wirken – sie interagieren miteinander, was bedeutet, dass selbst Träger von Genvarianten mit mäßigem Risiko ihr Lebenszeitrisiko durch veränderbare Lebensstilfaktoren erheblich erhöhen können.

Gentests: Wer sollte sich testen lassen?

Genetische Beratung und Tests werden für Personen empfohlen, bei denen Folgendes vorliegt:

• Brustkrebs, diagnostiziert im Alter von ≤50 Jahren
• Triple-negativer Brustkrebs in jedem Alter
• Zwei primäre Brustkrebserkrankungen (bilateral oder zwei separate Primärtumoren)
• Brustkrebs bei Männern
• Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärer Peritonealkrebs in jedem Alter
• Verwandte ersten oder zweiten Grades mit einer bekannten BRCA1/2- oder einer anderen pathogenen Variante
• Aschkenasisch-jüdische Abstammung + Brustkrebs, Eierstockkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs bei sich selbst oder einem Verwandten
• Drei oder mehr nahe Verwandte mit Brustkrebs und/oder verwandten Krebsarten.

Testarten

Was bedeuten die Testergebnisse?

Trägerinnen von Hochrisikomutationen werden in der Regel zunächst mit einer verstärkten Überwachung behandelt, einschließlich regelmäßiger MRT, Mammographie und Überwachung auf Eierstockkrebs ab dem frühen Erwachsenenalter.

Eine nicht-chirurgische Risikoreduktion ist durch Medikamente möglich, wobei Tamoxifen das Brustkrebsrisiko bei prämenopausalen Frauen senkt und Aromatasehemmer bei postmenopausalen Frauen eine noch stärkere Reduktion bewirken.

Eine prophylaktische Operation bietet den größten Schutz: Eine Mastektomie senkt das Brustkrebsrisiko um bis zu 95 %, und die Entfernung der Eierstöcke und Eileiter senkt sowohl das Risiko für Eierstock- als auch für Brustkrebs.

Die Wahl der Strategie hängt vom individuellen Risiko, den Lebensplänen und der persönlichen Entscheidung ab und sollte gemeinsam mit einem multidisziplinären Ärzteteam getroffen werden.

Zusammenfassung

Brustkrebs ist im weitesten Sinne genetisch bedingt – alle Fälle werden letztlich durch Mutationen in Genen verursacht, die das Zellwachstum und die DNA-Reparatur steuern. Doch nur etwa 5–10 % aller Fälle sind erblich bedingt, was bedeutet, dass die Erkrankung durch eine vererbte Keimbahnmutation verursacht wird, wie beispielsweise Mutationen in den Genen BRCA1, BRCA2, PALB2 oder CHEK2. Die restlichen 90–95 % entstehen durch somatische Mutationen, die sich im Laufe des Lebens unter dem Einfluss von Alter, Hormonen und Lebensstil ansammeln. Über einzelne Hochrisikogene hinaus tragen Hunderte von häufigen genetischen Varianten mit geringer Penetranz kumulativ zum individuellen Risiko bei.

Bei Personen mit einer entsprechenden persönlichen oder familiären Vorgeschichte können Gentests umsetzbare Mutationen identifizieren und eine Reihe von Strategien zur Risikominderung erschließen, die von verstärkter Überwachung und Chemoprävention bis hin zu risikomindernden Operationen reichen und die Ergebnisse dramatisch verändern können. Letztendlich wird das Brustkrebsrisiko durch das Zusammenspiel von vererbter Genetik, erworbenen Mutationen und Umweltfaktoren bestimmt.

Referenzdokumente

1. Kuchenbaecker KB et al. (2017). Risiken für Brust-, Eierstock- und kontralateralen Brustkrebs bei Trägerinnen von BRCA1- und BRCA2-Mutationen. JAMA, 317(23):2402–2416.
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