- Die häufigste Art von Brustkrebs ist unheilbar, wenn sie sich auf andere Körperteile ausbreitet.
- Eine Studie an Mäusen deutet darauf hin, dass ein Arzneimittel namens ErSO nicht nur primäre Brusttumore abtötet, sondern auch metastasierenden Krebs in Knochen und Gehirn, Leber und Lunge abtötet.
- Die Krebszellen scheinen im Gegensatz zu aktuellen medikamentösen Behandlungen nicht resistent gegen ErSO zu sein.
- Dieses neue Medikament wirkt, indem es einen zellulären Mechanismus überaktiviert, der normalerweise die Zellen schützt.
Jedes Jahr erkranken weltweit rund 2,3 Millionen Frauen an Brustkrebs.
Ungefähr drei Viertel aller Fälle sind eine Krebsart namens Östrogenrezeptor-positiv, bei der die Krebszellen einen Rezeptor in ihren Membranen haben, der an das Sexualhormon Östrogen bindet. Diese Art von Brustkrebs ist unheilbar, wenn sie sich ausbreitet.
Das Problem bei aktuellen medikamentösen Behandlungen wie Tamoxifen besteht darin, dass die Krebszellen Resistenzen gegen das Medikament entwickeln können.
Wissenschaftler der University of Illinois Urbana-Champaign arbeiten an einem neuartigen Medikament, das die Resistenz gegen Medikamente verhindern könnte.
Dieses Medikament namens ErSO wirkt, indem es einen Stressreaktionsmechanismus überaktiviert. Dieser Mechanismus schützt normalerweise Krebszellen vor Schaden. Wenn dieser Mechanismus jedoch auf Hochtouren geht, tötet er die Zellen.
In Mausmodellen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs tötete dieses Medikament schnell 95-100% der primären Krebszellen und deren Metastasen in Gehirn, Leber, Lunge und Knochen.
„Selbst wenn ein paar Brustkrebszellen überleben und das Nachwachsen von Tumoren über mehrere Monate ermöglichen, bleiben die nachwachsenden Tumoren gegenüber einer erneuten Behandlung mit ErSO völlig empfindlich“, sagt David Shapiro, Professor für Biochemie, der diese Forschung gemeinsam mit einem Chemieprofessor leitete Paul Hergenrother.
„Es ist bemerkenswert, dass ErSO die schnelle Zerstörung der meisten Krebsmetastasen in Lunge, Knochen, Leber und eine dramatische Schrumpfung von Krebsmetastasen im Gehirn verursachte, da Tumore, die sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet haben, für die meisten Todesfälle durch Brustkrebs verantwortlich sind.“ , sagt Professor Shapiro.
In früheren Forschungen verursachte ein anderes Medikament, das denselben Stressreaktionsmechanismus aktiviert, bei Mäusen unerwünschte Nebenwirkungen.
ErSO tötete jedoch Krebszellen schneller als das andere Medikament und wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen.
Die Forscher berichten über ihre Ergebnisse in Wissenschaftliche Zeitschrift für Translationale Medizin.
Überaktive Stressreaktion
Brustkrebszellen mit Östrogenrezeptoren bereiten sich auf den Stress des schnellen Wachstums vor, indem sie einen Stoffwechselweg aktivieren, der als antizipatorische ungefaltete Proteinantwort bezeichnet wird.
Dieser Stressreaktionsweg kann Brusttumoren helfen, eine Resistenz gegen herkömmliche Krebsmedikamente zu entwickeln. Diese Medikamente wirken, indem sie den Östrogenrezeptor blockieren oder hemmen.
Aber das neue Medikament ErSO bindet an einen anderen Teil des Östrogenrezeptors. Diese Aktion bewirkt eine Überaktivierung des Stressreaktionsweges mit fatalen Folgen für die Zellen.
Entscheidend ist, dass dieses Medikament selektiv zu sein scheint und nur Krebszellen abtötet und keine gesunden Zellen.
„Das Einzigartige an dieser Verbindung ist, dass sie Zellen, denen der Östrogenrezeptor fehlt, nicht berührt und gesunde Zellen nicht beeinflusst – unabhängig davon, ob sie einen Östrogenrezeptor haben oder nicht“, sagt Professor Hergenrother.
„Aber dieses Medikament ist super wirksam gegen Östrogenrezeptor-positive Krebszellen“, sagt er.
Bei Mäusen schrumpfte metastasierender Brustkrebs, der aus menschlichen Zellen stammte, innerhalb einer Woche nach der Behandlung mit ErSO häufig auf nicht mehr nachweisbare Werte.
„Viele dieser Brusttumore schrumpfen in nur 3 Tagen um mehr als 99%. ErSO wirkt schnell und seine Auswirkungen auf Brustkrebs bei Mäusen sind groß und dramatisch.“
Protein-Produktionslinie
Die ungefaltete Proteinantwort ist ein regulatorischer Mechanismus, der beginnt, wenn sich ungefaltete Proteine im endoplasmatischen Retikulum ansammeln. Dies ist eine Struktur innerhalb von Zellen, die wie eine Produktionslinie funktioniert, um neu geschaffene Proteine in ihre endgültigen Formen zu falten.
Normalerweise, nachdem die Stressreaktion die Anzahl der entfalteten Proteine reduziert hat, schaltet sie sich wieder ab.
Bei Brustkrebszellen mit Östrogenrezeptoren bleibt die Stressreaktion jedoch eingeschaltet, um sich auf ein schnelles Wachstum und eine schnelle Proteinproduktion vorzubereiten.
Die Forscher fanden heraus, dass ErSO wirkt, indem es die Stressreaktion auf ein für die Krebszellen tödliches Maß ankurbelt.
Insbesondere besteht eine der Wirkungen von ErSO auf Krebszellen darin, innerhalb von Minuten nach der Einwirkung des Arzneimittels eine Flut von Calciumionen aus dem endoplasmatischen Retikulum freizusetzen.
„Diese Freisetzung von Kalzium bewirkt die starke und anhaltende Aktivierung des Stressreaktionsweges, tötet jedoch selbst die Krebszellen nicht“, sagt Professor Shapiro.
„Der anschließende Energieverlust in der Krebszelle und die Unfähigkeit, neue Proteine zu produzieren, spielen eine Schlüsselrolle beim Absterben der Krebszellen nach der Exposition gegenüber ErSO“, erklärte er.
In weiteren präklinischen Studien will das Forscherteam der University of Illinois untersuchen, ob ErSO auch gegen andere Krebszelltypen mit Östrogenrezeptoren in ihrer Membran wirksam ist.
Die Wissenschaftler berichten, dass der Pharmakonzern Bayer nun die Exklusivrechte an der Entwicklung von ErSO als Krebstherapie hat.
Nur klinische Studien werden zeigen, ob dieses Medikament eine wirksame und sichere Behandlung von metastasiertem Brustkrebs beim Menschen ist.
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