Was ist eine Isocitrat-Dehydrogenase-2 (IDH2)-Mutation?

Der Isocitrat-Dehydrogenase-2 (IDH2)-Mutation wird mit einigen Krebsarten wie akuter myeloischer Leukämie (AML), Myelofibrose und Hirntumor (Gliom) sowie einigen genetischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Zur Behandlung einiger dieser Erkrankungen wurden Medikamente entwickelt, die auf die Auswirkungen der IDH2-Mutation abzielen.

Diese Mutation (Veränderung des genetischen Materials) beeinflusst das Gen, das Anweisungen zur Herstellung des IDH-Enzyms in den Mitochondrien jeder Zelle liefert. Die Mitochondrien sind das Kraftwerk der Zelle. Sie erzeugen die Energie, um eine Vielzahl von Zellfunktionen zu versorgen.

Hier erfahren Sie, was Sie über die IDH2-Mutation wissen sollten, wie sie mit einigen verschiedenen Erkrankungen zusammenhängt und was sie für die Behandlung bedeutet.

Akute myeloische Leukämie

Die IDH2-Mutation wurde bei etwa 8 bis 19 Prozent der Menschen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nachgewiesen. Bei der AML werden die blutbildenden Zellen im Knochenmark krebsartig und können nicht reifen. Diese Mutation tritt tendenziell früh in der Krebsentwicklung auf.

Die Theorie besagt, dass seine krebsbezogenen Eigenschaften auf eine Substanz zurückzuführen sind, die als 2-Hydroxyglutarat (2HG) bekannt ist und aufgrund der Mutation in größeren Mengen produziert wird. Aufgrund von 2HG glauben Forscher, dass Zellen mit der Mutation unreif bleiben, anstatt zu reifen Blutzellen zu werden. Die Folge ist eine akute myeloische Leukämie.

Es gibt eine Behandlung, die darauf abzielt, die Menge an produziertem 2HG zu verringern. Das Medikament Idhifa (Enasidenib) hemmt IDH2 und senkt dadurch den 2HG-Spiegel. Dies kann AML-Zellen zur Differenzierung und Reifung anregen.

Der Wirkmechanismus ist hier jedoch möglicherweise nicht vollständig verstanden. Während fast alle mit Enasidenib behandelten Patienten eine Abnahme der 2HG-Spiegel feststellen, sehen nicht alle mit IDH2-Hemmern behandelten Patienten klinische Verbesserungen.

Dennoch hat das Medikament in einigen Fällen eindeutig eine Wirkung. Enasidenib hatte bei rezidivierten und refraktären Fällen eine Gesamtansprechrate von ungefähr 40 Prozent.

Myelofibrose

IDH2-Mutationen können auch mit Myelofibrose in Verbindung gebracht werden. Bei dieser seltenen Art von Blutkrebs ersetzt faseriges Narbengewebe das normalerweise weiche, schwammartige Knochenmark. Die Folge kann eine Art chronischer Leukämie sein. Im Laufe der Zeit wird das Knochenmark weniger in der Lage, normale Blutzellen zu produzieren.

Zu diesem Zeitpunkt ist die Ursache der Myelofibrose noch nicht identifiziert. Obwohl es nicht vererbt wird, beinhaltet es Genmutationen. Etwa die Hälfte der Patienten weist eine Mutation in Proteinen auf, die als Janus-assoziierte Kinasen (JAKs) bekannt sind.

Mit oder ohne diese JAK-Mutationen haben die meisten Menschen mit dieser Erkrankung eine überaktive JAK-Signalgebung. Viele haben auch eine IDH2-Mutation. Diejenigen mit dieser IDH2-Mutation neigen dazu, nicht so gut zu sein wie diejenigen ohne sie.

Einige Medikamente, die für Myelofibrose untersucht werden, umfassen:

• Ruxolitinib: Dies dämpft die überaktiven JAK-Signale, um die Produktion von Blutzellen zu kontrollieren.
• Enasidenib: Dies hemmt das IDH2-Enzym und ermöglicht die normale Reifung der Blutzellen.

Maffucci-Syndrom

Das Maffucci-Syndrom kann mit einer IDH2-Mutation in Verbindung gebracht werden. Diese seltene Erkrankung umfasst Knorpelwachstum, Hautläsionen mit abnormalen Blutgefäßen (Hämangiome), die sich in der frühen Kindheit entwickeln, und Skelettdeformitäten.

Das erste Anzeichen ist oft eine Knorpelwucherung, bekannt als Enchondrom (ein Tumor in einem Knochen) in einem der langen Knochen des Körpers, die diesen schwächt und oft zu einer Fraktur führt.

Diese Art von Mutation ist nicht erblich. Die Mutation tritt irgendwann zu Lebzeiten einer Person auf. Dies bedeutet, dass Zellen, die aus den mutierten Zellen hervorgehen, auch diese Mutation aufweisen. Andere bleiben jedoch davon unberührt. Dies kann also nicht von den Eltern an das Kind weitergegeben werden.

Das Maffucci-Syndrom tritt bei Männern und Frauen gleichermaßen auf. Die Behandlung dreht sich um die Behandlung von Anzeichen und Symptomen der Krankheit, umfasst jedoch derzeit keine verwandten Mutationen.

Ollier-Krankheit

Eine weitere Krankheit, die mit IDH2 in Verbindung steht, ist die Ollier-Krankheit. Es kann dem Maffucci-Syndrom ähneln, da es sich um eine Skeletterkrankung handelt, die eine abnormale knöcherne Entwicklung aufweisen kann. Es unterscheidet sich in einer bestimmten Weise – es hat keine Hautläsionen mit abnormalen Blutgefäßen, die mit dem Maffucci-Syndrom in Verbindung gebracht werden.

Dennoch können beide mit dem IDH2-Gen verknüpft werden. Wie beim Maffucci-Syndrom kommen die IDH2-Mutationen nur in einigen Zellen vor, in anderen jedoch nicht. Dies scheint wiederum eine Mutation zu sein, die zu Lebzeiten einer Person auftritt, anstatt vererbt zu werden.

Derzeit ist die Behandlung der Ollier-Krankheit chirurgisch und konzentriert sich auf die Korrektur von Skelettdeformitäten oder den Ersatz von Gelenken, wenn dies erforderlich ist.

Gliome

Mutationen in IDH1 und IDH2 treten bei den meisten niedriggradigen Gliomen sowie in sekundären hochgradigen Fällen dieser Hirntumore auf. Gliome sind die häufigste Form von Hirntumoren, von denen jedes Jahr etwa 20.000 Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen sind.

Wenn IDH-Mutationen gefunden werden, haben diese Fälle tatsächlich eine bessere Prognose als andere Fälle. Während dies entweder IDH1 oder IDH2 betreffen kann, sind die IDH2-Mutationen tendenziell weniger häufig und treten nicht zusammen mit IDH1 auf.

Die spezifische Rolle, die das durch diese Genmutationen produzierte mutierte IDH-Enzym dabei spielt, ist unklar. Einige denken, dass dies eine direkte Ursache für den Krebs sein könnte. Einige weisen darauf hin, dass Menschen mit Morbus Ollier oder Maffucci-Syndrom Hämangiome und Knorpeltumore haben und mit einem erhöhten Gliomrisiko verbunden sind.

Aber wie genau diese Mutation zum Gliom führt, ist nicht geklärt. Es wird vermutet, dass das IDH-Gen ein Onkogen ist und das daraus resultierende mutierte IDH-Enzym der Krebsauslöser sein könnte, aber dies wurde noch nicht schlüssig gezeigt. Es ist auch möglich, dass das mutierte IDH-Gen selbst den Krebs in den Zellen auslöst, die ihn beherbergen.

Derzeit hat das Medikament Enasidenib klinische Phase-2-Studien durchlaufen, um seine Sicherheit bei der Behandlung von soliden Tumoren einschließlich Gliom zu bewerten.

Zusammenfassung

IDH2-Mutationen scheinen mit einer Vielzahl von Krebserkrankungen wie AML, Myelofibrose und Gliomen sowie mit Erkrankungen wie dem Maffucci-Syndrom und der Ollier-Krankheit in Verbindung gebracht zu werden.

Einige denken, dass Erkrankungen wie Krebs durch die IDH2-Mutation ausgelöst werden können, die zu einem Anstieg der Substanz 2HG führen kann, die die Reifungsfähigkeit einiger Zellen beeinträchtigen kann. Es ist auch möglich, dass das IDH-Gen selbst die Krebsentwicklung in den Zellen auslöst, die es beherbergen.

Zu wissen, dass Sie eine IDH2-Mutation bei der Arbeit in einer Krankheit haben, kann stärkend sein. Wenn Sie die Rolle ein wenig besser verstehen, können Sie besser wissen, was vor sich geht, und möglicherweise auf Behandlungen zugreifen, sobald sie auftauchen.