Das TP53-Gen und seine Rolle bei Krebs

Das TP53-Gen ist ein Gen, das bei vielen Krebsarten mutiert ist. Es ist die häufigste Genmutation in Krebszellen. Als Tumorsuppressorgen kodiert TP53 für ein Protein, das die Entwicklung und das Wachstum von Tumoren hemmt. Ein Gen, das als „Wächter des Genoms“ bezeichnet wird, kann, wenn es inaktiviert wird, auch eine Rolle bei der Persistenz, dem Wachstum und der Ausbreitung eines sich entwickelnden Krebses spielen.

Das TP53-Gen oder seine Proteine ​​werden auch als Tumorprotein TP53, zelluläres Tumorantigen TP53, Phosphoprotein TP53, Antigen NY-CO-13 oder Transformationsbezogenes Protein 53 bezeichnet.

Erfahren Sie im Folgenden mehr über die Funktionen von TP53, wie es die Bildung von Krebs verhindert, wie es geschädigt werden kann und Therapien, die helfen können, seine Wirkung zu reaktivieren.

Funktion des TP53-Gens

Es gibt zwei Arten von Genen, die für die Entstehung und das Wachstum von Krebserkrankungen wichtig sind: Onkogene und Tumorsuppressorgene. Am häufigsten ist eine Anhäufung von Mutationen sowohl in Onkogenen als auch in Tumorsuppressorgenen für die Entstehung von Krebs verantwortlich.

Onkogene vs. Tumorsuppressor-Gene

Onkogene entstehen, wenn im Körper vorhandene normale Gene (Proto-Onkogene) mutiert werden, wodurch sie aktiviert (kontinuierlich eingeschaltet) werden. Diese Gene kodieren für Proteine, die die Zellteilung steuern. Ihre Aktivierung könnte man sich ähnlich vorstellen, als ob das Gaspedal in einem Auto in der unteren Position steckengeblieben wäre.

Tumorsuppressorgene hingegen kodieren für Proteine, die beschädigte DNA reparieren (damit eine Zelle nicht zu einer Krebszelle werden kann) oder zum Absterben (programmierter Zelltod oder Apoptose) von Zellen führen, die nicht repariert werden können (damit sie keine Krebszelle werden können). Sie können auch andere wichtige Funktionen für das Krebswachstum haben, z. B. eine Rolle bei der Regulierung der Zellteilung oder der Angiogenese (das Wachstum neuer Blutgefäße zur Versorgung eines Tumors). Mit der obigen Analogie kann man sich Tumorsuppressorgene als die Bremsen eines Autos vorstellen.

Tumorsuppressor-Gene, die vielen Menschen bekannt sind, sind die BRCA-Gene. Es ist bekannt, dass Mutationen im BRCA-Gen mit der Entwicklung von Brustkrebs und anderen Tumoren in Verbindung stehen.

Wie das TP53-Gen zur Vorbeugung von Krebs wirkt

TP53 ist ein Protein, dessen Hauptfunktion darin besteht, DNA zu reparieren, um zu verhindern, dass veränderte DNA an Tochterzellen weitergegeben wird. Wenn der DNA-Schaden zu groß ist, um repariert zu werden, signalisieren TP53-Proteine ​​den Zellen, den programmierten Zelltod (Apoptose) zu durchlaufen.

Funktionsgewinn

Das TP53-Gen ist in etwa 50 % der Krebszellen mutiert, aber zusätzlich zu seiner Rolle bei der Tumorsuppression können Krebszellen selbst Wege finden, das Gen zu inaktivieren und zu verändern, was zu neuen Funktionen führt, die das Wachstum eines Krebses unterstützen. Diese werden als „Gain-of-Functions“ bezeichnet. Einige dieser Gain-of-Functions können sein:

• Induzieren von Resistenzen gegen Krebsmedikamente
• Regulierung des Stoffwechsels (um Krebszellen einen Vorteil gegenüber normalen Zellen zu verschaffen)
• Förderung der Tumorausbreitung (Metastasen)
• Förderung des Tumorwachstums
• Hemmung der Apoptose von Krebszellen
• Induzieren genomischer Instabilität
• Erleichterung der Angiogenese

Eine Analogie zur Beschreibung des TP53-Gens

Eine sehr vereinfachte Betrachtungsweise des TP53-Gens wäre, sich selbst als das TP53-Gen und einen Klempner als eines der Proteine ​​vorzustellen, die Sie kontrollieren können. Wenn Sie ein Wasserleck haben und „richtig“ funktionieren, können Sie den Klempner anrufen. Der Klempner könnte dann zu Ihnen nach Hause kommen und entweder den undichten Wasserhahn reparieren oder Sie können ihn vollständig entfernen, um das Wasserleck zu stoppen. Wenn Sie den Anruf nicht tätigen konnten (analog zu einem fehlerhaften TP53-Gen), wurde der Klempner nicht gerufen und das Leck würde fortgesetzt (analog zur Teilung von Krebszellen). Außerdem könnten Sie das Wasser nicht abstellen, was schließlich Ihr Haus überfluten würde.

Sobald Ihr Haus überflutet ist, kann der Wasserhahn ein Eigenleben entwickeln, der Sie daran hindert, ihn abzustellen, andere Klempner daran zu hindern, in die Nähe zu kommen, den Wasserfluss zu beschleunigen und neue undichte Rohre in Ihrem Haus hinzuzufügen, einschließlich einiger die nicht einmal mit dem anfänglichen undichten Wasserhahn verbunden sind.

TP53 Genmutationen

Eine Mutation im TP53-Gen (befindet sich auf Chromosom 17) ist die häufigste Mutation in Krebszellen und kommt bei über 50 % der Krebsarten vor. Es gibt zwei Haupttypen von Genmutationen: Keimbahn- und somatische Mutationen.

Keimbahn vs. somatische Mutationen

Keimbahnmutationen (erbliche Mutationen) sind die Art von Mutationen, mit denen sich Menschen möglicherweise Sorgen machen, wenn sie sich fragen, ob sie eine genetische Veranlagung für Krebs haben. Die Mutationen sind von Geburt an vorhanden und betreffen jede Zelle des Körpers. Gentests sind jetzt verfügbar, die auf mehrere Keimbahnmutationen prüfen, die das Krebsrisiko erhöhen, wie zum Beispiel mutierte BRCA-Gene. Keimbahnmutationen im TP53-Gen sind selten und mit einem spezifischen Krebssyndrom, dem sogenannten Li-Fraumeni-Syndrom, verbunden.

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom entwickeln häufig Krebs als Kinder oder junge Erwachsene, und die Keimbahnmutation ist mit einem hohen Lebenszeitrisiko für Krebserkrankungen wie Brustkrebs, Knochenkrebs, Muskelkrebs und mehr verbunden.

Somatische Mutationen (erworbene Mutationen) sind nicht von Geburt an vorhanden, sondern entstehen während des Prozesses, in dem eine Zelle zu einer Krebszelle wird. Sie sind nur in dem mit dem Krebs assoziierten Zelltyp (z. B. Lungenkrebszellen) und nicht in anderen Zellen im Körper vorhanden. Somatische oder erworbene Mutationen sind bei weitem die häufigste Mutationsart im Zusammenhang mit Krebs.

Wie das TP53-Gen beschädigt werden kann (inaktiviert)

Das TP53-Gen kann durch krebserregende Stoffe in der Umwelt (Karzinogene) wie Tabakrauch, ultraviolettes Licht und die Chemikalie Aristolochiasäure (bei Blasenkrebs) geschädigt (mutiert) werden. Oftmals ist jedoch das Toxin, das zur Mutation führt, unbekannt.

Was passiert, wenn das TP53-Gen inaktiviert wird?

Wird das Gen inaktiviert, kodiert es nicht mehr für die Proteine, die zu den oben genannten Funktionen führen. Wenn also eine andere Form von DNA-Schäden in einer anderen Region des Genoms auftritt, wird der Schaden nicht repariert und kann zur Entwicklung von Krebs führen.

Krebs und TP53-Genmutationen

TP53-Genmutationen sind insgesamt bei etwa 50 % der Krebsarten vorhanden, werden jedoch bei einigen Typen häufiger gefunden als bei anderen. Mutationen im TP53-Gen sind eine der großen Herausforderungen in der Krebsbehandlung, da diese Gene die Stabilität des Genoms aufrechterhalten. Bei einem funktionierenden TP53-Gen können weitere Mutationen auftreten, die sowohl das Wachstum eines Krebses erleichtern als auch Resistenzen gegen Behandlungen verleihen.

Krebserkrankungen im Zusammenhang mit TP53-Genmutationen

Es gibt eine Vielzahl von Krebsarten, die mit Mutationen im TP53-Gen in Zusammenhang stehen. Einige davon sind:

• Blasenkrebs
• Brustkrebs (das TP53-Gen ist bei etwa 20 bis 40 % der Brustkrebsarten mutiert)
• Hirntumor (mehrere Arten)
• Cholangiokarzinom
• Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
• Leberkrebs
• Lungenkrebs (das TP53-Gen ist bei den meisten kleinzelligen Lungenkrebsarten mutiert)
• Darmkrebs
• Osteosarkom (Knochenkrebs) und Myosarkom (Muskelkrebs)
• Eierstockkrebs
• Adrenocorticol-Karzinom

Einmal mutiert, immer mutiert? Auf das TP53-Gen abzielen

Aufgrund der großen Bedeutung von TP53-Mutationen bei Krebs haben Forscher nach Wegen gesucht, das Gen zu reaktivieren. Obwohl die Wissenschaft sehr komplex ist, schreitet sie voran, und kleine Moleküle, die als MDMX-Hemmer bekannt sind, werden jetzt in klinischen Studien für Menschen mit blutbedingten Krebserkrankungen untersucht.

Dies ist ein Bereich, in dem auch in Zukunft diätetische Ansätze genutzt werden können. Im Gegensatz zu der Strategie hinter den genannten kleinen Molekülen (die die Bindung von MDM2 an TP53 hemmen), können Phytonährstoffe in einigen pflanzlichen Lebensmitteln die MDM2-Expression direkt reduzieren. Im Labor wurde festgestellt, dass eine Reihe von Naturstoffen die Expression verändert, wobei angenommen wird, dass das jeweilige Naturprodukt bei verschiedenen Krebsarten wirkt. Beispiele sind das Flavonoid Genistein bei Prostata- und Brustkrebs, Melatonin bei Brustkrebs und Curcumin (ein Bestandteil des Gewürzes Kurkuma) bei Prostata-, Lungen- und Brustkrebs.

Das TP53-Gen ist ein Gen, das, wenn es mutiert ist, bei vielen Krebsarten eine große Rolle spielt. Versuche, das Gen zu reaktivieren, waren eine Herausforderung, aber die Wissenschaft hat einen Punkt erreicht, an dem frühe klinische Studien nach Medikamenten suchen, die seine Funktion beeinträchtigen könnten. Darüber hinaus können diejenigen, die sich für eine gesunde Ernährung von Krebspatienten eingesetzt haben, durch neuere Studien über Naturstoffe und die Funktion des TP53-Gens ermutigt werden. Allerdings liegen die Beweise noch lange nicht an dem Punkt, an dem Forscher Ernährungsempfehlungen abgeben würden.

Auch bei diesen Naturprodukten ist Vorsicht geboten. Es ist noch nicht lange her, dass die Forscher, nachdem sie herausgefunden hatten, dass Menschen, die eine Ernährung mit vielen Beta-Carotin-haltigen Lebensmitteln zu sich nahmen, ein geringeres Lungenkrebsrisiko hatten, die potenzielle Wirkung von Beta-Carotin-Ergänzungen auf das Risiko untersuchen wollten. Im Gegensatz zu dem reduzierten Risiko, das bei Beta-Carotin aus der Nahrung beobachtet wurde, war Beta-Carotin in Form von Nahrungsergänzungsmitteln jedoch mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Krankheit verbunden.