DNA-Impfstoffe, die oft als Impfstoffe der dritten Generation bezeichnet werden, verwenden manipulierte DNA, um eine immunologische Reaktion im Wirt gegen Bakterien, Parasiten, Viren und möglicherweise Krebs zu induzieren.
Traditionelle Impfstoffe
Zu den Impfstoffen, die der Weltbevölkerung derzeit zur Verfügung stehen, gehören Impfstoffe gegen Masern, Mumps, Röteln, das saisonale Influenzavirus, Tetanus, Polio, Hepatitis B, Gebärmutterhalskrebs, Diphtherie, Keuchhusten und Impfstoffe gegen andere Krankheiten, die in bestimmten Regionen der Erde endemisch sind Welt.
Viele dieser Impfstoffe stellen Immunität bereit, indem sie in einem Wirt antigenspezifische adaptive Immunantworten induzieren.
Genauer gesagt setzen diese Impfstoffe das Immunsystem Epitopen aus, die vom Pathogen stammen, was es dem Immunsystem ermöglicht, Antikörper zu entwickeln, die dieses infektiöse Agens erkennen und angreifen können, wenn der geimpfte Wirt in Zukunft auf dieses Pathogen trifft.
Obwohl konventionelle Impfstoffe entscheidend sind, um die Ausbreitung zahlreicher hochansteckender Krankheiten zu verhindern, erfordert die Herstellung dieser Impfstoffe häufig den Umgang mit lebenden Krankheitserregern. Nicht nur der Umgang mit diesen Krankheitserregern kann für die Entwickler des Impfstoffs Sicherheitsbedenken aufwerfen, sondern auch das Risiko einer Kontamination durch diese Krankheitserreger ist besorgniserregend.
Die mit der Entwicklung konventioneller Impfstoffe verbundenen Herausforderungen haben zur Untersuchung mehrerer alternativer Impfstoffansätze geführt, die sowohl für infektiöse als auch für nicht infektiöse Krankheiten eingesetzt werden könnten.
Ein alternativer Impfstoff, der beträchtliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen hat, ist ein auf DNA basierender Impfstoff. DNA-basierter Impfstoff gilt als stabiler, kostengünstiger und einfacher zu handhaben als herkömmliche Impfstoffe.
Wie funktionieren DNA-Impfstoffe?
Wie jede andere Art von Impfstoff induzieren DNA-Impfstoffe eine adaptive Immunantwort. Das grundlegende Arbeitsprinzip jedes DNA-Impfstoffs ist die Verwendung eines DNA-Plasmids, das für ein Protein kodiert, das von dem Erreger stammt, auf den der Impfstoff abzielt.
Plasmid-DNA (pDNA) ist kostengünstig, stabil und relativ sicher, wodurch diese nicht-virale Plattform als ausgezeichnete Option für die Genübertragung angesehen werden kann. Einige der verschiedenen Virusvektoren, die verwendet wurden, um pDNA zu beziehen, umfassen Onco-Retroviren, Lentiviren, Adenoviren, Adeno-assoziierte Viren und Herpes simplex-1.
Wenn eine intramuskuläre Injektion eines DNA-Impfstoffs verabreicht wird, zielt die pDNA auf Myozyten ab. DNA-Impfstoffe können auch durch eine subkutane oder intradermale Injektion verabreicht werden, um auf Keratinozyten abzuzielen. Unabhängig von der Injektionsstelle transfiziert die pDNA Myozyten oder Keratinozyten. Diese Zellen durchlaufen dann die Apoptose.
Eine Zelle, die Apoptose durchmacht, setzt kleine membrangebundene Fragmente frei, die als apoptotische Körper bekannt sind. Diese apoptotischen Körper lösen die Endozytose von Zelltrümmern durch unreife dendritische Zellen (iDC) aus. Die Aktivität von iDC kann dann die Erzeugung von exogenen Antigenen initiieren, die ausschließlich von der Haupthistokompatibilitätsklasse II (MHCII) präsentiert werden.
Antigen-Präsentation an MHCII aktiviert Helfer-CD4+ T-Zellen, die zum Priming der B-Zellen beitragen und letztendlich die Entstehung der humoralen Immunantwort ermöglichen. Diese humorale Immunantwort wird benötigt, um die Produktion von CD8 . zu aktivieren+ T-Zellen.
Zusätzlich zur Wirkung auf Myozyten oder Keratinozyten kann jeder Verabreichungsweg des DNA-Impfstoffs auch Antigen-präsentierende Zellen (APCs) transfizieren, die sich in der Nähe der Injektionsstelle befinden. Dieser direkte Transfektionsweg führt zu einer endogenen Transgenexpression und einer parallelen Präsentation des Antigens sowohl durch MHCI als auch durch MHCII, wodurch sowohl CD8+ und CD4+ T-Zellen.
Welche DNA-Impfstoffe befinden sich derzeit in der Entwicklung?
Derzeit gibt es keine DNA-Impfstoffe, die für die breite Anwendung beim Menschen zugelassen sind. Mehrere DNA-basierte Impfstoffe wurden jedoch sowohl von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als auch vom US-Landwirtschaftsministerium (USDA) für die Veterinärmedizin zugelassen, darunter ein Impfstoff gegen das West-Nil-Virus bei Pferden und ein Melanom-Impfstoff für Hunde.
Obwohl DNA-basierte Impfstoffe noch nicht für die allgemeine Öffentlichkeit zugelassen sind, wurden mehrere laufende klinische Studien am Menschen mit DNA-Impfstoffen durchgeführt. Nach Angaben der US-amerikanischen National Library of Medicine werden derzeit in den USA über 160 verschiedene DNA-Impfstoffe in klinischen Studien am Menschen getestet. Es wird geschätzt, dass 62 % dieser Studien Krebsimpfstoffen gewidmet sind und 33 % für Impfstoffe gegen das Humane Immunschwächevirus (HIV) angewendet werden.
Eine der ersten klinischen Studien zu einem DNA-Impfstoff untersuchte die möglichen therapeutischen und prophylaktischen Wirkungen eines DNA-Impfstoffs gegen HIV. Obwohl in dieser Studie ein gewisses Maß an Immunogenität nachgewiesen wurde, wurden keine signifikanten Immunreaktionen festgestellt. Die Hypervariabilität von HIV ermöglicht es diesem Virus, über verschiedene Mechanismen in das Immunsystem des Wirts einzudringen.
Als Ergebnis haben Wissenschaftler, die einen DNA-basierten Impfstoff gegen HIV entwickeln wollen, entdeckt, dass mehrere verschiedene Priming-Strategien, Booster und veränderte Injektionspläne sorgfältig evaluiert werden müssen, um den besten DNA-Impfstoff gegen HIV zu entwickeln.
Zukünftige Richtungen
Auch wenn derzeit weltweit zahlreiche DNA-basierte Impfstoffe am Menschen getestet werden, stehen der Umsetzung dieses Impfstoffansatzes in die Klinik noch einige Herausforderungen im Weg. Eine der größten Herausforderungen im Zusammenhang mit DNA-Impfstoffen ist ihre geringe Immunogenität bei größeren Tieren und Menschen.
Forscher glauben, dass einem durchschnittlich großen Menschen höhere DNA-Mengen im Bereich von 5 bis 20 mg injiziert werden müssten, um die Immunogenität von DNA-basierten Impfstoffen zu erhöhen. Eine weitere Herausforderung von DNA-basierten Impfstoffen besteht in der Optimierung der Transfektion, die durch den Einbau mehrerer Parameter wie eines hybriden viralen/eukaryontischen Promotors oder der Optimierung von Antigen-Codons erreicht werden könnte.
Zusammengenommen verhindert ein idealer DNA-Impfstoff den extrazellulären Abbau und dringt erfolgreich in den Zellkern der Zielzellen ein, um eine langfristige Immunantwort zu induzieren.
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