Mukoviszidose ist eine vererbbare und lebensbedrohliche Erkrankung, von der etwa 30.000 Amerikaner und bis zu 70.000 Menschen weltweit betroffen sind.
Sie wird durch einen genetischen Defekt im Gen des Mukoviszidose-Transmembran-Rezeptors (CFTR) verursacht, das das Protein bildet, das an der Produktion von Schweiß, Verdauungsflüssigkeit und Schleim beteiligt ist. Wenn dieses Protein defekt ist, kann dies zu einer abnormalen Ansammlung von Schleim in der Lunge, einer Blockade von Verdauungsenzymen im Darm und anderen schwerwiegenden Symptomen und Komplikationen führen.
Es sind mindestens 1.700 oder mehr CFTR-Mutationen bekannt. Damit Sie an Mukoviszidose leiden, müssen Sie zwei Kopien der CFTR-Mutation geerbt haben, eine von jedem Elternteil. Obwohl Fortschritte in Diagnose und Behandlung die Lebenserwartung von Menschen mit dieser Krankheit erhöht haben, gibt es noch immer keine Heilung.
Genetik
Mukoviszidose (CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Dies ist die Art von Krankheit, die Sie nur erben können, wenn beide Elternteile eine einzige Kopie eines rezessiven Gens (in diesem Fall die CFTR-Mutation) beitragen.
Per Definition ist ein rezessives Gen ein Gen, das durch ein dominantes Gen maskiert werden kann. Ein solches Beispiel sind blaue Augen, die ein rezessives Merkmal sind, und braune Augen, die ein dominantes Merkmal sind. Wenn Sie nur ein rezessives Gen erben, weisen Sie das rezessive Merkmal nicht auf, sondern wären Träger des Gens.
In Bezug auf CF können Sie die Krankheit erben, wenn jedes Ihrer Elternteile Träger der CFTR-Mutation ist. Leider gibt es nichts, was ein Elternteil tun kann, um die Wahrscheinlichkeit einer Vererbung auf die eine oder andere Weise zu beeinflussen.
Risiko der Vererbung von Mukoviszidose
Wenn beide Elternteile Träger der CFTR-Genmutation sind, haben Sie Folgendes:
- 25% Chance, zwei Kopien zu erben und CF . zu haben
- 50% Chance, eine Kopie zu erben und Träger zu sein
- 25 % Chance, keine Mutationen zu erben und nicht betroffen zu sein
Rasse und Ethnizität
Mehr als 10 Millionen Amerikaner haben eine CFTR-Mutation und jedes Jahr werden bis zu 2.500 Babys mit Mukoviszidose geboren.
Die tatsächliche Rate der mit CF geborenen Babys liegt bei:
- 1 von 2.500 kaukasischen Amerikanern
- 1 von 15.000 Afroamerikanern
- 1 von 35.000 asiatischen Amerikanern
- 1 von 13.500 Hispanoamerikanern
Das Land mit der höchsten Rate an CF-geborenen Babys ist Irland, in dem laut einer im Biomedical and Biotechnology Research Journal veröffentlichten epidemiologischen Studie aus dem Jahr 2017 eines von 1.353 Neugeborenen betroffen ist.
Arten von CFTR-Mutationen
Nicht alle CFTR-Mutationen sind gleich. Je nach Quelle werden Mutationen in sechs Klassen eingeteilt, basierend auf den Merkmalen des Defekts und ihrer Auswirkung auf den Körper. Die Klassen 1, 2 und 3 führen zu den schwersten “klassischen” Symptomen von CF, während die Klassen 4, 5 und 6 im Vergleich milder sind.
Die Rolle des CFTR-Proteins besteht darin, die Bewegung von Wasser und Salz in und aus den Zellen zu kontrollieren. Auf diese Weise hilft es, die Produktion von Schleim, Schweiß, Speichel, Tränen und Verdauungsenzymen zu regulieren. Je nachdem, wie defekt das Protein ist, können diese Systeme oft schwerwiegende Fehlfunktionen aufweisen.
Die Klassen von CFTR-Mutationen können grob wie folgt beschrieben werden:
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Klasse 1: Die Mutation führt zur Produktion von wenigen oder keinen CFTR.
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Klasse 2: Die Mutation führt dazu, dass CFTR deformiert und nicht funktionsfähig ist.
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Klasse 3: Die Mutation verursacht einen “Gating-Defekt”, bei dem CFTR die Bewegung von Wasser und Salz in und aus Zellen blockiert.
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Klasse 4: Die Mutation verursacht einen “Leitfähigkeitsdefekt”, bei dem CFTR die Bewegung von Salz in und aus Zellen einschränkt.
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Klasse 5: Die Mutation verringert die Produktion von CFTR-Protein.
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Klasse 6: Die Mutation führt zu funktionellen und instabilen CFTR, die ständig ersetzt werden müssen.
Unterschiedliche Mutationskombinationen können zu unterschiedlichen Krankheitsklassen führen. Ein solches Beispiel ist die F508-Mutation, die in etwa 70 % der Fälle auftritt. Andere Gene, sogenannte modifizierende Gene, können die Proteinfunktion weiter verschlechtern und zu einer Verschlechterung der Symptome führen.
Physiologie
Sie können am besten verstehen, wie CFTR-Defekte Mukoviszidose verursachen, Sie müssen sich die Systeme genauer ansehen, die das Protein regulieren soll.
Das CFTR-Protein wird als Kanalprotein bezeichnet. Es wird vom Körper mit dem einzigen Ziel produziert, das Gleichgewicht von Wasser und Salz in den Zellen aufrechtzuerhalten. Unter normalen Umständen bewegt CFTR Wasser und Salz in die Zelle hinein und aus ihr heraus, um die Stase (Gleichgewicht) aufrechtzuerhalten, wenn es irgendetwas gibt, das dieses Gleichgewicht beeinflusst.
Bei Mukoviszidose funktioniert das CFTR-Protein abnormal. Anstatt Wasser in die Zellen hinein und aus ihnen heraus zu bewegen, wird das Wasser eingeschlossen, was dazu führt, dass sich Schleim außerhalb der Zelle verdickt und ansammelt.
Diese Ansammlung wird die normale Funktion der Organe auf verschiedene Weise beeinträchtigen:
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In der Lunge kann die Ansammlung von Schleim die Atemwege blockieren, was zu Entzündungen und einem erhöhten Infektionsrisiko, pulmonaler Hypertonie und Gewebeschäden führen kann.
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Im Verdauungstrakt kann die Ansammlung die Sekretion von Verdauungsenzymen aus der Bauchspeicheldrüse blockieren. Dies kann die Aufnahme von Nährstoffen im Darm beeinträchtigen und zu Unterernährung und schlechtem Wachstum führen. Auch eine chronische Pankreatitis kann auftreten.
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In der Leber kann die Blockade der Gallengänge die Fähigkeit der Leber beeinträchtigen, Giftstoffe aus dem Blut zu entfernen, was zu Narbenbildung, Gallensteinen und Zirrhose führt.
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Im Fortpflanzungssystem verursachen Anomalien des CFTR-Proteins strukturelle Probleme, die die Mehrheit der Männer mit CF unfruchtbar machen. Die Anatomie von Frauen ist nicht betroffen, aber sie können dicker als normaler Zervixschleim sowie unregelmäßige Menstruationszyklen haben, die beide die Empfängnis beeinträchtigen können.
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Im endokrinen System kann die Blockade der insulinproduzierenden Zellen auf der Bauchspeicheldrüse, den sogenannten Langerhansschen Inseln, zu einem Diabetestyp führen, der sowohl Merkmale des Typ-1- als auch des Typ-2-Diabetes aufweist. Dies wird als zystischer Fibrose-bedingter Diabetes (CFRD) bezeichnet.
Krankheitsprogression
Der einzige Risikofaktor, an CF zu erkranken, besteht darin, dass zwei Elternteile abnormale CFTR-Gene tragen. Allerdings gibt es Faktoren, die die Schwere und das Fortschreiten der Erkrankung beeinflussen können.
Dazu zählt vor allem der Zeitpunkt der Diagnose und Behandlung. Das Neugeborenen-Screening gilt als lebenswichtig, da es eine sofortige Behandlung der Krankheit ermöglicht. Dies kann die Schäden, die in der frühen Kindheit auftreten können, verlangsamen oder verhindern.
Untersuchungen haben ergeben, dass Kinder, die nach dem Auftreten von CF-Symptomen behandelt werden, im Alter von 2 Jahren in der Regel eine erhebliche Beeinträchtigung der Luftzirkulation und Anzeichen einer Atemwegsverletzung aufweisen -Jährige in der Gruppe mit verzögerter Behandlung.
Eine frühzeitige Behandlung bedeutet zusammen mit den Fortschritten bei der medikamentösen Therapie, dass Kinder, bei denen heute CF diagnostiziert wird, bis in die 40er und 50er Jahre alt werden können und von der Krankheit weitgehend unbelastet bleiben.
Trotz Fortschritten in Diagnose und Behandlung bleiben Herausforderungen bestehen. Letztendlich wird Mukoviszidose sowohl von Dingen beeinflusst, die wir kontrollieren können als auch von Dingen, die wir nicht können.
Zu den Risikofaktoren im Zusammenhang mit schlechteren Ergebnissen gehören:
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Laut einer Studie der University of Wisconsin ist schlechtes Wachstum der Faktor, der am stärksten mit einer schweren CF-Lungenerkrankung in Verbindung gebracht wird. Zu diesem Zweck müssen Menschen mit CF sehr viele Kalorien zu sich nehmen, um Gewicht und Wachstum zu halten, was bei schwerwiegender Darmbeteiligung oft schwierig ist.
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Eine Unterbehandlung mit Antibiotika ist ein weiterer häufiger Risikofaktor. Aufgrund des hohen Risikos bakterieller Infektionen werden Menschen mit CF häufig prophylaktisch (präventiv) Antibiotika verabreicht, auch wenn sie gesund sind. Eine unzureichende Behandlung kann das Infektionsrisiko erhöhen, während der inkonsistente Einsatz von Antibiotika auf Dauer zu Resistenzen führen kann, was die Behandlungsmöglichkeiten in der Zukunft einschränkt.
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Eine Pseudomonas aeruginosa-Infektion, ein Bakterium, das sich häufig von Patienten aneignet, die länger als eine Woche im Krankenhaus liegen, ist mit einem schnellen Fortschreiten der Krankheit verbunden. Daher gilt ein Krankenhausaufenthalt als unabhängiger Risikofaktor für das Fortschreiten der CF.
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Alkoholkonsum kann Leberschäden beschleunigen und gleichzeitig das Risiko einer akuten oder chronischen Pankreatitis erhöhen, so eine Studie aus dem Jahr 2015, die in der Zeitschrift Gastroenterology veröffentlicht wurde.
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Passivrauchen erhöht Ihr Risiko für Infektionen und Komplikationen fast so stark wie das Rauchen selbst. Laut einer Studie der John Hopkins University School of Medicine ist Passivrauchen mit einer Abnahme der Lungenkapazität und -funktion um 10 % verbunden. Dies mag zwar nicht wie ein schwerer Verlust erscheinen, bedeutet aber letztendlich, dass ein 17-Jähriger mit CF, der Passivrauch ausgesetzt war, die gleiche Lungenfunktion haben würde wie ein 24-Jähriger mit CF, der nicht exponiert war.
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