Medikamente, die bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen-sensitivem Krebs verwendet werden
Aromatasehemmer sind eine Klasse von Medikamenten, die verwendet werden, um ein Wiederauftreten von Krebs bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs zu verhindern. Diese Medikamente werden auch prämenopausalen Frauen in Kombination mit einer ovariellen Suppressionstherapie und Männern mit Brustkrebs verschrieben, die Tamoxifen nicht einnehmen können.
Sie wirken, indem sie den Östrogenspiegel im Körper senken, sodass weniger Hormone zur Verfügung stehen, um das Wachstum hormonempfindlicher Krebszellen zu stimulieren. Die Food and Drug Administration (FDA) hat drei Aromatasehemmer zugelassen:
- Aromasin (Exemestan)
- Arimidex (Anastrozol)
- Femara (Letrozol)
Bei Frauen mit Brustkrebs gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass Aromatasehemmer wirksamer sind als Tamoxifen, das traditionell zur Vorbeugung von Brustkrebsrezidiven eingesetzt wird. Darüber hinaus weist die klinische Forschung auf einen Tag hin, an dem Aromatasehemmer zur Vorbeugung von Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko eingesetzt werden können.
Trotz dieser Vorteile können Aromatasehemmer erhebliche Nebenwirkungen verursachen, einschließlich eines beschleunigten Knochenverlusts, der zu Osteoporose führt.
Wie sie arbeiten
Bei Frauen ohne Menopause wird Östrogen hauptsächlich in den Eierstöcken und in geringerem Maße in peripheren Geweben wie Brust, Leber, Gehirn, Haut, Knochen und Bauchspeicheldrüse produziert. Bei postmenopausalen Frauen, deren Eierstöcke nicht mehr funktionieren, sind die peripheren Gewebe die vorherrschende Östrogenquelle.
Aromatasehemmer blockieren einen Prozess, der in diesen Zellen stattfindet, der Aromatisierung genannt wird – die Umwandlung des männlichen Hormons Testosteron in Östron und Östradiol (die beiden primären Formen von Östrogen) über ein Enzym, das als Aromatase bekannt ist.
Aromatasehemmer wirken, indem sie an Aromatase binden und das Auftreten einer Aromatisierung verhindern. Dadurch kann die Östrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen um bis zu 95 % reduziert werden.
Aromatasehemmer unterscheiden sich von Tamoxifen dadurch, dass Tamoxifen eher an Östrogenrezeptoren auf Zellen als an Aromatase bindet. Die unterschiedlichen Wirkmechanismen erzielen ähnliche Ergebnisse, jedoch mit unterschiedlichen Wirksamkeitsraten.
Laut einer Studie von The Lancet aus dem Jahr 2015 sind Aromatasehemmer 30 % wirksamer bei der Vorbeugung von Brustkrebsrezidiven und können die Sterblichkeitsrate nach fünf Jahren im Vergleich zu Tamoxifen um 15 % senken.
Indikationen
Aromatasehemmer sind zugelassen, um das Rezidivrisiko bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs zu reduzieren. Sie können auch zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs verwendet werden, einschließlich Brustkrebs im Stadium 4, bei dem sich die Malignität auf andere Teile des Körpers ausgebreitet (metastasiert) hat.
Für Männer mit Brustkrebs empfehlen die Richtlinien der American Society of Clinical Oncology 2020 die Verwendung von Tamoxifen anstelle eines Aromatasehemmers, um das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs zu verringern. Bei Männern, die Tamoxifen aus irgendeinem Grund nicht einnehmen können, kann jedoch ein Aromatasehemmer (in Kombination mit einer Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke) in Betracht gezogen werden.
Bei einigen Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, kann je nach Rezidivrisiko zu einem bestimmten Zeitpunkt ein Wechsel zu einem Aromatasehemmer empfohlen werden. (Bei prämenopausalen Frauen sollte vor der Umstellung eine ovarielle Suppressionstherapie eingeleitet oder die Menopause durch einen Bluttest bei Frauen unter 60 Jahren dokumentiert werden.) Ein Aromatasehemmer kann auch bei Frauen mit fortgeschrittenem Krebs empfohlen werden, der unter Tamoxifen fortschreitet.
Jeder einzelne Aromatasehemmer hat seine eigenen spezifischen Indikationen.
Arimidex ist indiziert zur Verwendung als:
- Adjuvante Therapie bei Brustkrebs im Frühstadium
- Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs
- Behandlung von Krebs im fortgeschrittenen Stadium, wenn dieser mit Tamoxifen fortschreitet
Aromasin wird zur Verwendung angezeigt als:
- Adjuvante Zweitlinientherapie bei Brustkrebs im Frühstadium nach Anwendung von Tamoxifen über zwei bis drei Jahre
- Behandlung von Krebs im fortgeschrittenen Stadium, wenn dieser mit Tamoxifen fortschreitet
Femara ist indiziert zur Verwendung als:
- Adjuvante Therapie bei Brustkrebs im Frühstadium
- Adjuvante Zweitlinientherapie bei Brustkrebs im Frühstadium nach fünfjähriger Anwendung von Tamoxifen
- Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs
- Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs, wenn dieser mit Tamoxifen fortschreitet
Aromatasehemmer sind bei prämenopausalen Frauen nicht wirksam, es sei denn, sie werden mit einer Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke kombiniert, da die primäre Östrogenquelle vor der Menopause die Eierstöcke sind (nicht die periphere Umwandlung von Androgenen in Östrogen durch Aromatase). Sie sind auch bei Östrogenrezeptor-negativem Brustkrebs unwirksam, da das Tumorwachstum nicht durch Östrogen beeinflusst wird.
Die Behandlung mit Aromatasehemmern wird nach Abschluss der Primärbehandlung begonnen. Dazu gehören Brustkrebsoperationen und möglicherweise Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. Vor der Behandlung müssen Gewebeproben entnommen werden, um den Hormonrezeptorstatus zu bestimmen, entweder durch eine Brustbiopsie oder während einer Brustoperation.
Reduzierung von Spätrezidiven
Bei Menschen mit Östrogenrezeptor-positiven Tumoren nimmt das Rezidivrisiko mit der Zeit nicht ab. Tatsächlich ist es wahrscheinlicher, dass ein hormonpositiver Brustkrebs im Frühstadium nach fünf Jahren wieder auftritt als in den ersten fünf Jahren. Es wird angenommen, dass das Rezidivrisiko für mindestens 20 Jahre nach der ursprünglichen Diagnose konstant bleibt (die gleiche Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs jedes Jahr). Obwohl eine Chemotherapie das Risiko eines Spätrezidivs anscheinend nicht signifikant verringert, kann eine Hormontherapie (wie Aromatasehemmer) das Risiko glücklicherweise verringern.
Dosierung
Aromatasehemmer werden in Tablettenform geliefert und einmal täglich verschrieben.Arimidex und Femara können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Aromasin sollte nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da Fett in der Nahrung die Aufnahme des Arzneimittels unterstützt.
Nebenwirkungen
Wie jedes Medikament können Aromatasehemmer Nebenwirkungen und Nebenwirkungen haben. Einige der häufigeren sind mit der Verringerung des Östrogens im Körper verbunden, was zu Wechseljahrsbeschwerden und anderen potenziell schwerwiegenderen Komplikationen führt.
Zu den häufigen kurzfristigen Nebenwirkungen, die mit allen drei Aromatasehemmern verbunden sind, gehören:
- Hitzewallungen
- Gelenkschmerzen
- Muskelschmerzen
- Kopfschmerzen
- Nachtschweiß
- Haarverlust
- Schlaflosigkeit
- Brechreiz
- Magenschmerzen
- Durchfall
- Ermüdung
- Depression
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Ödeme (Gewebeschwellung)
Von diesen sind anhaltende Gelenk- und Muskelschmerzen die am häufigsten genannten Gründe für einen Behandlungsabbruch. Hitzewallungen sind die häufigste Nebenwirkung, von der bis zu 59 % der Frauen betroffen sind, die Aromatasehemmer einnehmen, so eine Studie aus dem Jahr 2014 in Cancer.
Osteoporose-Risiko
Die Langzeitwirkungen von Aromatasehemmern sind wohl eher besorgniserregend. Im Gegensatz zu Tamoxifen beschleunigen Aromatasehemmer die Osteopenie (Knochenschwund) bei älteren Frauen, bei denen bereits das Risiko von Knochenproblemen besteht.
Frauen, die Aromatasehemmer einnehmen, haben ein zwei- und vierfach erhöhtes Risiko für Knochenschwund im Vergleich zu einer entsprechenden Gruppe von Frauen in der Allgemeinbevölkerung, heißt es in einem Review aus dem Jahr 2015 im Journal of Bone Oncology.
Diese Verluste können zu Osteoporose führen, einem Zustand, der durch den Kollaps der Wirbelsäule, eine gebeugte Haltung, einen Größenverlust und ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche gekennzeichnet ist.
Nach fünf Jahren der Anwendung erleidet schätzungsweise eine von 10 Frauen, die Aromatasehemmer einnehmen, eine Fraktur aufgrund einer arzneimittelinduzierten Osteoporose.
Die Behandlung mit Tamoxifen über zwei bis fünf Jahre vor der Einnahme von Aromatasehemmern kann die Rate des Knochenabbaus verlangsamen. In ähnlicher Weise können Bisphosphonat-Medikamente wie Zometa (Zoledronsäure) helfen, Osteopenie entgegenzuwirken, obwohl sie das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers erhöhen.
Andere Komplikationen
Aromatasehemmer sind auch mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden, einschließlich Hyperlipidämie (hoher Cholesterinspiegel), Arrhythmie (anormaler Herzrhythmus), Herzklappenprobleme und Perikarditis (Entzündung der Membranen um das Herz). Abgesehen davon treten schwerwiegende oder lebensbedrohliche kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt oder Schlaganfall bei Frauen, die Aromatasehemmer einnehmen, nicht häufiger auf als bei Frauen, die dies nicht tun.
Eine Studie aus dem Jahr 2018 im Journal of Clinical Oncology stellte außerdem fest, dass das Diabetesrisiko bei Frauen, die Aromatasehemmer erhielten, um 240 % höher war als in der Allgemeinbevölkerung. Obwohl das Risiko bei Tamoxifen weitaus geringer war, bergen Aromatasehemmer nicht das Risiko von Thromboembolien (Blutgerinnseln) oder Endometriumkarzinom wie bei Tamoxifen.
Interaktionen
Aromatasehemmer können mit bestimmten Medikamenten interagieren. Einige Wechselwirkungen können die Konzentration des Aromatasehemmers im Blut verringern und eine Dosisanpassung erforderlich machen, um die Wirkung auszugleichen.
Zu den am häufigsten zitierten Arzneimittelwechselwirkungen:
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Arimidex sollte nicht zusammen mit östrogenhaltigen Medikamenten eingenommen werden, wie zum Beispiel hormonellen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol oder Premarin (konjugiertes Östrogen) zur Behandlung von Hitzewallungen enthalten. Tamoxifen kann auch die Arimidex-Konzentrationen senken und sollte vermieden werden.
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Aromasin kann mit einer Vielzahl von Arzneimitteln interagieren, die dasselbe Enzym (CYP 3A4) zur Metabolisierung verwenden.Dazu gehören unter anderem bestimmte Antibiotika, Antidepressiva, Antimykotika, Antipsychotika, Herzmedikamente und HIV-Medikamente sowie Nahrungsergänzungsmittel mit Johanniskraut. Eine Dosiserhöhung von bis zu 50 Milligramm täglich kann erforderlich sein.
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Femara kann mit Tamoxifen interagieren, wodurch die Konzentration von Femara um bis zu 38 % reduziert wird.
Informieren Sie Ihren Onkologen über alle Medikamente, die Sie einnehmen, unabhängig davon, ob es sich um pharmazeutische, rezeptfreie, Freizeit- oder traditionelle Medikamente handelt, um Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden.
Kontraindikationen
Aromatasehemmer sollten nicht bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der aktiven oder inaktiven Bestandteile des Arzneimittels angewendet werden. Abgesehen davon ist eine Arzneimittelallergie bei Aromatasehemmern nicht üblich und betrifft weniger als einen von 10.000 Benutzern.
Armidex, Aromasin und Femara können den Fötus schädigen und sollten nicht angewendet werden, wenn die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht. Als Sicherheitsmaßnahme werden Schwangerschaftstests sieben Tage vor Behandlungsbeginn empfohlen, wenn der Menopausenstatus einer Frau unbekannt ist.
Laufende Forschung
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Aromatase nicht nur postmenopausalen Frauen zugute kommen kann. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass die Medikamente bei prämenopausalen Frauen von Vorteil sein können, deren Eierstöcke mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnHRa) unterdrückt wurden.
Eine Studie aus dem Jahr 2015 im New England Journal of Medicine berichtete, dass die Anwendung von Aromasin bei Frauen während einer Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke bei der Vorbeugung eines Wiederauftretens nach fünf Jahren genauso wirksam war wie Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Arimidex und Femara beobachtet.
Noch beeindruckender ist, dass eine Reihe klinischer Studien darauf hindeutet, dass Aromatasehemmer bei der Vorbeugung von Brustkrebs genauso wirksam sein können wie bei der Vorbeugung eines Wiederauftretens von Brustkrebs.
Laut einer fünfjährigen Studie mit 3.862 postmenopausalen Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko reduzierte die tägliche Einnahme von Arimidex das Krebsrisiko um 53 %, wobei sich die Nebenwirkungsrate im Vergleich zu einem Placebo nur geringfügig unterscheidet.
Obwohl die FDA für keinen dieser Zwecke Aromatasehemmer zugelassen hat, glauben viele, dass die unterstützende Forschung eines Tages die aktuellen Behandlungsempfehlungen erweitern wird.
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